重度の栄養失調児におけるアルテメテル・ルメファントリンの有効性と生物学的利用能 (MAL-NUT)

研究仮説:

私たちは、重度の栄養失調の小児では抗マラリア薬の生物学的利用能が低下しているため、AL の有効性が低下している可能性があると仮説を立てています。

目的:

この研究の一般的な目的は、「現在のアルテメテル・ルメファントリン（AL）の用量は、生物学的利用能が損なわれているため、重度の栄養失調でない子供に比べて、重度の栄養失調の子供たちには効果が低いのか？」という疑問に答えることである。 私たちは、現在の治療量をこの特定の集団に対して調整する必要があるかどうかを評価することを目的としています。

この研究の主な目的は、重度の栄養失調の子供と重度ではない栄養失調の子供の間で（PCR補正後の）治療失敗率を比較することです。

二次的な目標は次のとおりです。

• 重度の栄養失調の子供と重度ではない栄養失調の子供の間でルメファントリンの生物学的利用能を比較する (AUC、7日目の濃度…)
• 重度の栄養失調児と重度ではない栄養失調児の間で、他の有効性パラメータ（初期の寄生虫学的失敗、初期の臨床的失敗、後期の治療失敗、再感染および再燃率など）および安全性パラメータを比較する。
• さらに、重度の栄養失調の子供で初期の寄生虫学的不全の率が高いと思われる場合、アルテミシニン誘導体の生物学的利用能を測定し、重度の栄養失調の子供と重度ではない栄養失調の子供の間で比較する予定です。

設定：

この研究は、マラリアと栄養失調の最も大きな影響を受けているマリとニジェールの2か国で実施される予定で、栄養失調のピークに相当するおよそ7月から12月にかけてマラリアの伝播が集中する。

調査対象母集団：

この研究には、抗マラリア薬の有効性を監視するためのWHOの標準化プロトコールに従って、合併症のない熱帯熱マラリア原虫を患う生後6～59か月の小児が登録される。

重度の急性栄養失調の定義は、参照 WHO 2006 成長基準に対する身長に対する体重の Z スコアが -3 未満、または上腕中周径 (MUAC) が 115 mm 未満となります。

重度ではない急性栄養失調の定義は、身長に対する体重の Z スコア ≥-3 および MUAC ≥115 mm となります。

重度の発育阻害のある子供（年齢に対する身長 z スコア <-3）は、主に発育不全の子供に焦点を当てたこの研究から除外されます。

標準化された WHO プロトコルと比較して、包含基準の次の修正が適用されます。

• 以前の研究でこれらの患者では低寄生虫血症が頻繁に発生することが示されていたため、寄生虫密度（PD）の低レベルがマイクロリットルあたり2000寄生虫から1000寄生虫に減少しました。
• 栄養失調の小児群では、栄養失調 <-3 Z スコアは除外基準ではなく包含基準となります。
• 急性栄養失調の合併症を患い、集中的な治療が必要な小児は除外されます。

研究手順:

小児は各施設の栄養センターと小児科病棟で検査を受けます。

各栄養失調児の登録直後（理想的には同じ週に）、栄養失調ではない 2 人の子供が 2 つの研究グループに並行して参加できるように登録され、全期間にわたる研究集団の代表性という点で利益が得られます。マラリアの季節。 募集される重度の栄養失調の子どもの総数を減らすために、重度の栄養失調の子ども 1 人に対して重度の栄養失調ではない子ども 2 人の割合が選択されました。

WHO の標準化プロトコル 4 に従って、治療の摂取は監督され、小児は 42 日間追跡調査されます。 PCRは再燃と再感染を区別するために使用されます。

栄養失調の小児では、標準化された栄養リハビリテーションプログラムも並行して実施され、毎週のフォローアップには栄養リハビリテーションの評価が含まれます。

治療上の有害事象は監視され、データ安全性監視委員会 (DSMB) が設立されます。

研究薬の生物学的利用能を評価するために、集団薬物動態アプローチを使用して採血数を減らします。 ルメファントリン濃度を測定するために、０日目から７日目までに５回、毛細管血を濾紙上に収集する。アッセイでは、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィー技術を使用する。

統計的考慮事項:

有効性分析:

一次分析では、栄養失調の子供と栄養失調でない子供における AL の有効性を比較します。

この検査は、統計的検出力を用いて、栄養失調の小児集団における臨床的および寄生虫学的適切な反応（ACPR）率の最低 8% の差（両方の治療組み合わせで栄養失調でない小児では 87% 対 95%）を検出するように設計されています。 80%、両側有意水準は 5% です。 重度の栄養失調の子ども160人、重度ではない栄養失調の子ども320人が登録される。 追跡調査と除外による損失を説明するためにさらに 10% が追加され、評価された各治療ごとに 180 人の栄養失調の子供と 360 人の栄養失調でない子供が得られます。 まとめると、全体で合計540名の児童を募集することになります。

研究の主な目的に答えるために、ベースラインの寄生虫血症、年齢、および2つの小児集団間で異なるその他のベースライン特性を調整した後の栄養失調状態によってACPRが説明される多変量モデルを使用します。 コックス比例ハザード モデルとロジスティック回帰モデルが使用されます。

薬物動態 (PK) 分析:

ルメファントリンの 5 つのサンプリング ウィンドウを推奨する WHO ガイドラインに従って、集団薬物動態アプローチが使用されます。 理想的には、各サンプリング ウィンドウには、ウィンドウの期間にわたってランダムに分散された同数のサンプルが含まれている必要があります。 あるいは、プロトコルで必要な他のサンプリングに適合する、提案されたウィンドウ内で固定の事前に決定されたサンプリング時間を使用します。 5 つの血液サンプルは、登録された重度の栄養失調の子供 180 人と、重度ではない栄養失調の子供 180 人 (ランダムに選択) から収集され、研究対象集団を代表するデータを得ることができます5。

重度の栄養失調の小児の採血を制限するため、我々は最初に PK 評価をルメファントリンに限定することにしました。ルメファントリンへの曝露は全体的な治療反応と最も相関関係があります 5。

初期の寄生虫学的失敗または寄生虫除去障害の「比較的高い」率が観察された場合には、第二段階でアルテミシニン誘導体の用量を追加する可能性があります。 実際、最初（治療の最初の 3 日間）の主な薬力学効果はアルテミシニン成分の効果です5。 3日目でも寄生虫がまだ存在する場合は、アルテミシニン成分への曝露不足が原因である可能性があります。 そうでなければ、そのような露出不足を疑う理由はありません。

DSMBには、初期の寄生虫学的な失敗のすべての症例を注意深く監視し、その率が「予想外に高い」と判断した場合には、アルテメテルPK評価の追加を推奨する責任があります。

PK データは、非線形混合効果モデリング (外部提携) を使用して分析されます。

利点とリスク:

参加者にとってのメリットは、マラリアと確定診断された場合に無料の治療を受けられることです。 参加者はまた、治療によりマラリア感染が確実に除去され、マラリアの再発や新たな病気の出現があれば迅速に治療されることを保証する定期的な訪問の恩恵を受けることになります。 栄養失調患者は、標準化された栄養リハビリテーション プログラムの恩恵を受けることができます。

子供は定期的に検査のために研究会場に来るように求められ、研究に参加していなければ行われない一連の採血を受けることになる。

倫理的および規制上の考慮事項:

この研究はMSF革新基金から資金提供を受けている。 このプロトコールはMSF倫理審査委員会とマリ施設倫理委員会の承認を得て提出される。

DSMB は初期の寄生虫障害を注意深く監視し、重大な有害事象を追跡します。

研究中に外部モニタリングが実行されます。