Effekt og biotilgængelighed af artemether-lumefantrin hos svært underernærede børn (MAL-NUT)

Undersøgelseshypotese:

Vi antager, at AL-effektivitet kan være svækket hos alvorligt underernærede børn på grund af nedsat biotilgængelighed af antimalariamidler i denne population.

Mål:

Det generelle formål med undersøgelsen er at besvare spørgsmålet: "Er den nuværende dosis af Artemether-Lumefantrin (AL) mindre effektiv hos svært underernærede sammenlignet med de ikke-alvorligt underernærede børn på grund af nedsat biotilgængelighed?" Vi sigter mod at vurdere, om den aktuelle behandlingsdosis skal justeres til denne specifikke population.

Det primære formål med undersøgelsen er at sammenligne antallet af behandlingssvigt (efter PCR-korrektion) mellem alvorligt underernærede og ikke-alvorligt underernærede børn.

De sekundære mål er:

• At sammenligne biotilgængeligheden af ​​lumefantrin mellem alvorligt underernærede og ikke-alvorligt underernærede børn (AUC, koncentration på dag 7...)
• At sammenligne andre effektparametre (såsom hyppigheden af ​​tidligt parasitologisk svigt, tidligt klinisk svigt, sent terapeutisk svigt, geninfektion og genopblomstring) og sikkerhedsparametre mellem alvorligt underernærede og ikke-alvorligt underernærede børn.
• Derudover, hvis antallet af tidlige parasitologiske svigt forekommer høj hos alvorligt underernærede børn, vil vi måle biotilgængeligheden af ​​artemisinin-derivatet og sammenligne den mellem alvorligt underernærede og ikke-alvorligt underernærede børn.

Indstillinger:

Denne undersøgelse vil blive udført på to steder i Mali og Niger, to lande, der er hårdest ramt af malaria og underernæring, med en høj malariatransmission omtrent fra juli til december, svarende til underernæringstoppen.

Undersøgelsespopulation:

Denne undersøgelse vil inkludere børn med ukompliceret P. falciparum-malaria i alderen mellem 6 og 59 måneder i henhold til WHO's standardiserede protokol til overvågning af antimalariamedicins effekt.

Definitionen af ​​svær akut underernæring vil være vægt-for-højde <-3 z-scores til reference WHO 2006 vækststandarder eller mellemarms omkreds (MUAC) <115 mm.

Definitionen af ​​ikke-alvorlig akut underernæring vil være en vægt-for-højde z-score ≥-3 og MUAC ≥115 mm.

Svært forkrøblede børn (højde-for-alder z-score <-3) vil blive udelukket fra denne undersøgelse, som primært er fokuseret på spildte børn.

Følgende ændringer af inklusionskriterierne vil blive anvendt sammenlignet med den standardiserede WHO-protokol:

• Nedsat lavere niveau af parasitdensitet (PD) fra 2000 til 1000 parasitter pr. mikroliter, da tidligere undersøgelser viste hyppige lave parasitemier hos disse patienter.
• I de underernærede børns arme vil underernæring <-3 z-score være et inklusionskriterium snarere end et eksklusionskriterium.
• Børn med komplikationer af akut underernæring, der har behov for intensiv behandling, vil blive udelukket.

Studieprocedurer:

Børn vil blive screenet på genernæringscentret og pædiatrisk afdeling på hvert sted.

To ikke-underernærede børn vil blive indskrevet kort efter indskrivningen af ​​hvert underernærede barn (ideelt set i samme uge), for at muliggøre udførelse af inklusion parallelt for de to undersøgelsesgrupper, med fordel i form af repræsentativitet af undersøgelsespopulationen i hele studiet. malaria sæson. Forholdet mellem 2 ikke-svært underernærede børn for 1 svært underernærede er valgt for at sænke det samlede antal alvorligt underernærede børn, der skal rekrutteres.

Behandlingsindtagelse vil blive overvåget, og børn vil blive fulgt op i 42 dage i henhold til WHO's standardiserede protokol4. PCR vil blive brugt til at skelne mellem recrudescens og re-infektion.

Hos underernærede børn vil det standardiserede ernæringsrehabiliteringsprogram også blive gennemført sideløbende, og den ugentlige opfølgning vil omfatte vurdering af ernæringsrehabilitering.

Uønskede hændelser i behandlingen vil blive overvåget, og et Data Safety Monitory Board (DSMB) vil blive indført.

For at vurdere biotilgængeligheden af ​​undersøgelseslægemidlerne vil en populationsfarmakokinetisk tilgang blive brugt til at reducere antallet af blodprøver. Kapillærblod vil blive opsamlet på filterpapir til måling af lumefantrinkoncentrationer, 5 gange mellem dag 0 og dag 7. Analyser vil bruge en væskekromatografiteknik med tandem massespektrometri.

Statistiske overvejelser:

Effektanalyse:

Den primære analyse vil sammenligne effekten af ​​AL hos underernærede børn versus ikke-underernærede børn.

Den vil blive designet til at detektere en minimumsforskel på 8 % i Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) rate i populationen af ​​underernærede børn (87 % versus 95 % hos ikke-underernærede børn for begge behandlingskombinationer) med en statistisk styrke på 80 % og et 2-sidet signifikansniveau på 5 %. 160 alvorligt underernærede børn og 320 ikke-svært underernærede børn vil blive tilmeldt. Yderligere 10 % vil blive tilføjet for at tage højde for tab til opfølgning og udelukkelser, hvilket giver 180 underernærede børn og 360 ikke-underernærede børn for hver behandlet behandling. For at opsummere, vil i alt 540 børn blive rekrutteret som helhed.

For at besvare det primære formål med undersøgelsen vil vi bruge multivariate modeller, hvor ACPR vil blive forklaret ved underernæringsstatus efter justering for baseline parasitæmi, alder og andre baseline karakteristika, der adskiller sig mellem de to populationer af børn. Cox proportional hazards-modeller og logistiske regressionsmodeller vil blive brugt.

Farmakokinetik (PK) analyse:

En populationsfarmakokinetisk tilgang vil blive brugt i henhold til WHO-retningslinjerne, der anbefaler 5 prøveudtagningsvinduer for lumefantrin. Ideelt set bør hvert prøveudtagningsvindue indeholde et lige så stort antal prøver tilfældigt fordelt over varigheden af ​​vinduet. Alternativt vil vi bruge faste, forudbestemte prøvetagningstider inden for de foreslåede vinduer, som passer til andre prøveudtagninger, der kræves af protokollen. De 5 blodprøver vil blive indsamlet i de 180 alvorligt underernærede børn, der er tilmeldt, og i 180 ikke-alvorligt underernærede børn (tilfældigt udvalgt), hvilket vil give os mulighed for at opnå data, der er repræsentative for de undersøgte populationer5.

For at begrænse blodprøvetagning hos alvorligt underernærede børn, vælger vi i første omgang at begrænse farmakokinetik-vurderingen til lumefantrin, hvilken eksponering er mest korreleret til den samlede behandlingsrespons5.

Vi vil have mulighed for at tilføje doseringen af ​​artemisininderivater i en anden fase, i tilfælde af "relativt høj" observeret frekvens af tidlige parasitologiske fejl eller svækket parasitclearance. Faktisk er den væsentligste farmakodynamiske effekt initialt (i løbet af de første 3 dage af behandlingen) artemisinin-komponenten5. Hvis parasitter stadig er til stede på dag 3, kan det skyldes undereksponering for artemisinin-komponenten. Ellers er der ingen grund til at mistænke en sådan undereksponering.

DSMB vil have ansvaret for nøje at overvåge alle tilfælde af tidlig parasitologisk svigt og anbefale at tilføje artemether PK-vurdering, hvis de regner med, at frekvensen er "uventet høj".

PK-data vil blive analyseret ved hjælp af ikke-lineær mixed-effects-modellering (med eksternt partnerskab).

Fordele og risici:

Fordel for deltagerne vil være at modtage gratis behandling for en bekræftet diagnose af malaria. Deltagerne vil også drage fordel af regelmæssige besøg, der vil sikre, at behandlingen ryddede malariainfektionen, og enhver tilbagevendende malariaepisode eller fremkomst af nye sygdomme vil blive behandlet hurtigt. Underernærede patienter vil nyde godt af det standardiserede ernæringsrehabiliteringsprogram.

Barnet vil blive bedt om at komme til undersøgelsesstedet til regelmæssig kontrol og vil blive udsat for en række blodprøver, som ikke ville ske, hvis han ikke var tilmeldt undersøgelsen.

Etiske og regulatoriske overvejelser:

Undersøgelsen er blevet finansieret af MSFs innovative fond. Protokollen forelægges til godkendelse af MSF Ethics Review Board og den maliske institutionelle etiske komité.

En DSMB vil nøje overvåge tidlige parasitologiske fejl og følge alvorlige bivirkninger.

En ekstern overvågning vil blive udført under undersøgelsen.