Ibrutinibe, Fludarabina e Pembrolizumabe em Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico Pequeno de Alto Risco ou Recidivante/Refratária

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Homens e mulheres com LLC ou SLL confirmados histologicamente

• Doença ativa definida por pelo menos um dos seguintes critérios de consenso IWCLL:

  • Perda de peso maior ou igual a 10% nos últimos 6 meses.
  • Fadiga extrema.
  • Febres superiores a 100,5 graus F por mais de ou igual a 2 semanas sem evidência de infecção.
  • Sudorese noturna por mais de um mês sem evidência de infecção.
  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia.
  • Esplenomegalia maciça ou progressiva.
  • Nódulos maciços ou aglomerados ou linfadenopatia progressiva.
  • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses, ou um tempo de duplicação antecipado de menos de 6 meses.

• Doença de alto risco definida pelo cumprimento de pelo menos um dos três critérios a seguir:

  • CLL/SLL recidivante e/ou refratária. As exceções são pacientes com IGHV mutado e deleção 13q isolada. Esses pacientes não são considerados de alto risco apenas pelo histórico de tratamento anterior e serão excluídos do estudo.

  • Presença de mutações de alto risco detectadas por FISH ou sequenciamento direcionado, independentemente do status de tratamentos anteriores.

    • FISH: deleção 17p (ou TP53), citogenética complexa (3 ou mais anormalidades)
    • Sequenciamento direcionado: mutação TP53 ou NOTCH1. As mutações patológicas que ocorrem nas regiões codificantes são aceitas como mutações relevantes.
  • LLC ou SLL com transformação da doença com células semelhantes a Hodgkin, independentemente do estado de tratamento anterior.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1.
• Função adequada do órgão, conforme definido pelo protocolo do estudo.
• Concordância em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, se sexualmente ativo e capaz de gerar filhos.
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos necessários neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade.
• Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas.
• Indivíduos maiores ou iguais a 18 anos

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Transformação da LLC em linfomas diferentes daqueles com células semelhantes a Hodgkin.
• Atualmente recebendo ou participou anteriormente para receber um agente experimental dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo.
• Atualmente recebendo ou recebendo anteriormente anticorpos monoclonais, terapia imunomoduladora, quimioterapia, radiação ou radioimunoterapia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, ou não se recuperou de eventos adversos não hematológicos devido a um agente administrado anteriormente.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Atualmente recebendo terapia com esteroides sistêmicos (ou seja, prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Terapia prévia com inibidor de BTK, agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.
• História conhecida de, ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer esteroides.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (ou seja, doença de von Willebrand ou hemofilia).
• Infecção por HIV conhecida
• Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.
• Infecção ativa conhecida recente que requer terapia sistêmica que foi concluída menos ou igual a 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• História conhecida de tuberculose ativa.
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada.
• Hipersensibilidade conhecida a ibrutinibe, fludarabina ou pembrolizumabe.
• Requer anticoagulação concomitante com Coumadin (varfarina) ou outros antagonistas da vitamina K.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Indivíduos que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou indivíduos que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP3A
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, incluindo arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses da triagem.
• Doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo de ibrutinibe e fludarabina ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Pacientes do sexo feminino que estão atualmente grávidas ou que não desejam usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​ou abstêm-se de engravidar se tiverem potencial para engravidar ou estiverem amamentando. Pacientes do sexo masculino que não desejam seguir os requisitos de contracepção descritos neste protocolo.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a capacidade do paciente de tolerar e/ou cumprir os requisitos do estudo.
• Incapaz de entender a natureza investigativa do estudo ou dar consentimento informado.
• Insuficiência hepática clinicamente significativa, atualmente ativa, classe B ou C de Child-Pugh, de acordo com a classificação de Child Pugh.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.