Tacrolimo e metotrexato com ou sem sirolimo na prevenção da doença enxerto versus hospedeiro em pacientes jovens submetidos a transplante de células-tronco de doador para leucemia linfoblástica aguda em remissão completa
Um estudo randomizado da profilaxia da doença do enxerto versus hospedeiro baseada em sirolimus após transplante de células-tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda recidivante
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Comparar a sobrevida livre de eventos pós-transplante de 2 anos de pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda (ALL) de risco intermediário ou alto risco na segunda remissão completa ou ALL de alto risco na primeira remissão submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas tratadas com profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) compreendendo tacrolimus e metotrexato com ou sem sirolimus.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Comparar as taxas de recaídas, mortalidade relacionada ao transplante e GVHD aguda e crônica nesses pacientes.
II. Avaliar a contribuição relativa da resistência dos blastos LLA à terapia citolítica (por exemplo, quimioterapia/irradiação) como causa de recidiva pós-transplante, correlacionando a resistência in vivo aos blastos LLA com sirolimus in vivo, níveis de inibição da via mTOR em pacientes tratados com sirolimus , e vias de resistência alteradas em blastos ALL medidos por análise de microarray.
III. Avaliar a contribuição relativa da resistência dos blastos ALL para a resposta imune do doador como causa de recidiva pós-transplante, correlacionando o desenvolvimento da resposta de células T anti-ALL do doador, o desenvolvimento de DECH aguda e/ou crônica e a detecção de alteração da imunogenicidade do blasto LLA após o transplante com aumento da doença residual mínima, quimerismo persistente do receptor e recidiva.
ESBOÇO: Este é um estudo randomizado, aberto e multicêntrico. Os pacientes são estratificados de acordo com combinações específicas de risco (CR2 intermediário x CR2 alto x CR1 alto), tipo de doador (irmão compatível x não aparentado ou outro parente) e fonte de células-tronco (medula óssea preparada com filgrastim [G-CSF] x osso não puro medula vs medula óssea vs sangue periférico vs sangue do cordão umbilical).
REGIME PREPARATÓRIO: Os pacientes são submetidos a irradiação corporal total duas vezes ao dia nos dias -8 a -6 e recebem tiotepa IV nos dias -5 e -4 e ciclofosfamida IV nos dias -3 e -2.
TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS: Os pacientes são submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas no dia 0.
PROFILAXIA DA DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO (GVHD): Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.
ARM I: (experimental) Os pacientes recebem tacrolimus IV continuamente ou por via oral (quando possível) diariamente começando no dia -2 seguido por uma redução gradual começando no dia 42 e continuando até o dia 98 (para pacientes submetidos a transplante de doador irmão compatível) OU tacrolimus IV continuamente ou por via oral diariamente começando no dia -2 seguido por uma diminuição começando no dia 100 e continuando até o dia 180 (para pacientes submetidos a transplante de doador de sangue de cordão, não aparentado ou relacionado) na ausência de GVHD. Os pacientes também recebem metotrexato IV nos dias 1, 3 e 6 (para pacientes com irmãos compatíveis e doadores de sangue do cordão umbilical) OU nos dias 1, 3, 6 e 11 (para pacientes com medula óssea não aparentada e doadores de células-tronco do sangue periférico) e Sirolimus oral diariamente começando no dia 0 seguido por uma redução gradual começando no dia 180 e continuando até o dia 207.
ARM II: (controle) Os pacientes recebem tacrolimus e metotrexato como no braço I.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por aproximadamente 5 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Queensland
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Herston, Queensland, Austrália, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Austrália, 6008
- Princess Margaret Hospital for Children
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Manitoba
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Winnipeg, Manitoba, Canadá, R3E 0V9
- CancerCare Manitoba
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3H 1P3
- The Montreal Children's Hospital of the MUHC
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Childrens Hospital
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609-1809
- Children's Hospital and Research Center at Oakland
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Orange, California, Estados Unidos, 92868-3874
- Childrens Hospital of Orange County
-
San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
-
San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California San Francisco Medical Center-Parnassus
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Saint Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614
- Childrens Memorial Hospital
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-
Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University Medical Center
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-
Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
- Kosair Children's Hospital
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-
Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70118
- Children's Hospital-Main Campus
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-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287-8936
- Johns Hopkins University
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- C S Mott Children's Hospital
-
Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Wayne State University
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- The Childrens Mercy Hospital
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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-
New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack University Medical Center
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-
New York
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Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center
-
Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- University of Rochester
-
Valhalla, New York, Estados Unidos, 10595
- New York Medical College
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-
North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- University of North Carolina
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-
Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Foundation
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- Rainbow Babies and Childrens Hospital
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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-
Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health and Science University
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-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
- Penn State Hershey Children's Hospital
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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-
Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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-
Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
-
Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
- Cook Children's Medical Center
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- Methodist Children's Hospital of South Texas
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84113
- Primary Children's Medical Center
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Midwest Children's Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Leucemia linfoblástica aguda (ALL) confirmada histológica ou citologicamente em segunda remissão completa (CR2) (medula óssea M1, < 5% de blastos por morfologia) atendendo aos seguintes critérios:
LLA recidivante de risco intermediário em CR2 (pode receber apenas transplante de irmão compatível) preenchendo 1 dos seguintes critérios:
- LLA de linhagem B em CR2 após uma primeira recidiva tardia da medula óssea (MO) (≥ 36 meses após o início da quimioterapia primária) com ou sem doença extramedular associada
- LLA de linhagem B em CR2 após uma recidiva extramedular isolada muito precoce (<18 meses a partir do início da quimioterapia primária)
ALL recidivante de alto risco em CR2 (pode receber outro doador relacionado, doador não relacionado ou transplante de irmão compatível) preenchendo 1 dos seguintes critérios:
- Em CR2 após uma primeira recidiva precoce de BM (< 36 meses desde o início da quimioterapia primária)
- LLA de linhagem T em CR2 após uma primeira recidiva de MB ocorrendo a qualquer momento após o início da quimioterapia primária
- ALL positiva para cromossomo Filadélfia em CR2 após uma primeira recidiva de MB ocorrendo a qualquer momento após o início da quimioterapia primária
- LLA de linhagem T em CR2 após uma recidiva extramedular isolada muito precoce (<18 meses a partir do início da quimioterapia primária)
ALL de novo de alto risco em CR1 (pode receber irmão compatível, outro BM/PBSC relacionado/não relacionado ou transplante de CB não relacionado) atendendo a 1 dos seguintes critérios:
- Pacientes com presença de translocação t(9;22) (Ph+) detectada por análise citogenética ou PCR no diagnóstico inicial. Para pacientes em AALL0622, os critérios para transplante são 1) qualquer paciente com Ph+ ALL com um irmão doador compatível disponível ou 2) qualquer paciente com Ph+ ALL que seja definido como de alto risco (MRD > 1% Dia 29 ou MRD > 0,01% final - Bloco de consolidação 2) com qualquer doador disponível, relacionado ou não. Os pacientes inscritos no AALL0622 só são elegíveis se seguirem este algoritmo.
- Pacientes com presença de hipodiploidia extrema (< 44 cromossomos ou índice de DNA < 0,81) detectada por análise citogenética/ploidia no diagnóstico inicial.
- Pacientes com a presença de rearranjos 11q23 (MLL) detectados por análise citogenética ou PCR no diagnóstico inicial que respondem precocemente lentamente (M2/M3 no dia 14 ou MRD > 0,1% no dia 29).
Inscrito em um ensaio clínico de LLA recidivante COG apropriado após concluir a terapia de estudo necessária (ou seja, no mínimo 1 curso de reindução (4-6 semanas) e 1 rodada de quimioterapia de consolidação intensiva (3-6 semanas). Pacientes com ALL de alto risco em CR1 são elegíveis assim que atingirem um CR.
- Os pacientes que não estão em um ensaio clínico de LLA recidivante COG são elegíveis desde que tenham recebido ≥ 1 rodada de reindução com duração de 4-6 semanas e 1 rodada de quimioterapia de consolidação intensiva com duração de 3-6 semanas
- Sem morfologia de células B ALL L3 com evidência de translocação myc por técnica molecular ou citogenética
- Sem síndrome de Down
- Nenhuma evidência de SNC ativo ou outra doença extramedular (ou seja, sem SNC2)
- Karnofsky performance status (PS) 60-100% (para pacientes > 16 anos de idade) OU Lansky PS 60-100% (para pacientes ≤ 16 anos de idade)
- Fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma OU fração de ejeção ≥ 50% por angiografia com radionuclídeo
- ALT ou AST < 5 vezes o limite superior do normal
- Bilirrubina < 2,5 mg/dL (a menos que um aumento seja atribuível à síndrome de Gilbert)
- Depuração de creatinina OU taxa de filtração glomerular radioisótopo ≥ 70 mL/min
- VEF_1 ≥ 60% por testes de função pulmonar (PFTs)
- FVC ≥ 60% por PFTs
- DLCO ≥ 60% por PFTs
Para crianças incapazes de cooperar para PFTs, todos os seguintes critérios devem ser atendidos:
- Sem evidência de dispneia em repouso
- Sem intolerância ao exercício
- Não há necessidade de oxigenoterapia suplementar
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes
Sem HIV ou infecção fúngica, bacteriana ou viral descontrolada
- A infecção fúngica adquirida durante a terapia de indução é permitida desde que haja uma resposta significativa à terapia antifúngica com mínima ou nenhuma evidência de doença por tomografia computadorizada
- Outros imunossupressores concomitantes permitidos
- Nenhum transplante alogênico ou autólogo de células-tronco anterior
- Nenhum voriconazol anterior ou concomitante, a menos que a terapia prévia com voriconazol seja concluída ou um agente diferente seja substituído por voriconazol antes da entrada no estudo
- Nenhum suco de toranja concomitante durante a administração de sirolimus
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Regime de profilaxia de Tacro-MTX/Sirolimus GVHD
Regime preparativo de irradiação corporal total (TBI) 200 cGy BID dias -8,-7 e -6, Tiotepa IV (dose de 5 mg/kg/dia nos dias -5 e -4) e ciclofosfamida IV (dose de 60 mg/kg /dia nos dias -3 e -2).
Tacrolimus IV (dose de 0,02 mg/kg/dia) continuamente ou por via oral diariamente no dia -2 com redução gradual começando no dia 42 - dia 98 (pacientes submetidos a transplante de doador irmão compatível) OU tacrolimus IV (dose de 0,02 mg/kg/dia) continuamente ou por via oral diariamente começando no dia -2 seguido por uma redução gradual no dia 100 até o dia 180 (pacientes submetidos a outro transplante relacionado, não relacionado ou de doador de sangue do cordão umbilical) na ausência de GVHD.
Os pacientes também recebem metotrexato IV (5 mg/m2/dose) nos dias 1,3 e 6 (pacientes com irmãos compatíveis e doadores de sangue de cordão umbilical) OU dias 1,3 6 e 11 (pacientes com outros e doadores de células-tronco do sangue periférico) e sirolimus oral (dose de 2,5 mg/m2/dia - dose inicial máxima de 4 mg) diariamente começando no dia 0, seguido por uma redução gradual começando no dia 180 até o dia 207.
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Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV ou por via oral
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
Parte do regime preparatório para transplante
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Profilaxia de DECH Tacro-MTX
Regime preparativo de irradiação corporal total (TBI) 200 cGy BID dias -8,-7 e -6, Tiotepa IV (dose de 5 mg/kg/dia nos dias -5 e -4) e ciclofosfamida IV (dose de 60 mg/kg /dia nos dias -3 e -2).
Tacrolimus IV (dose de 0,02 mg/kg/dia) continuamente ou por via oral (quando possível) diariamente no dia -2 com uma redução gradual começando no dia 42 - dia 98 (pacientes submetidos a transplante de doador irmão compatível) OU tacrolimus IV (dose de 0,02 mg/kg /dia) continuamente ou por via oral diariamente começando no dia -2 seguido por uma diminuição no dia 100 até o dia 180 (pacientes submetidos a outro transplante relacionado, não relacionado ou de doador de sangue de cordão) na ausência de GVHD.
Os pacientes também recebem metotrexato IV (5 mg/m2/dose) nos dias 1,3 e 6 (pacientes com irmãos compatíveis e doadores de sangue de cordão umbilical) OU dias 1,3 6 e 11 (pacientes com outros e doadores de células-tronco de sangue periférico).
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Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV ou por via oral
Outros nomes:
Parte do regime preparatório para transplante
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem estimada de participantes com sobrevida livre de eventos
Prazo: aos 2 anos
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Um evento é definido como recidiva ou mortalidade relacionada ao transplante.
A recidiva é definida na seção 3.3 do protocolo do estudo.
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aos 2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de recaídas
Prazo: Aos 2 anos
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Um evento é definido como recaída.
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Aos 2 anos
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Porcentagem estimada de mortalidade relacionada ao transplante
Prazo: 100 dias
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A morte em um paciente que não teve recidiva após o transplante é definida como evento de mortalidade relacionado ao transplante.
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100 dias
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Taxa Estimada de Doença Aguda do Enxerto VS do Hospedeiro (GVHD)
Prazo: Aos 200 dias
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Enxerto versus doença do hospedeiro de qualquer grau (definido no protocolo de estudo do APÊNDICE II).
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Aos 200 dias
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Taxa Estimada de Doença Crônica Geral do Enxerto VS do Hospedeiro
Prazo: Aos 2 anos
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A doença crônica do enxerto contra o hospedeiro é definida no APÊNDICE III do protocolo do estudo.
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Aos 2 anos
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Contribuição Relativa de Resistência por Blasts de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) à Terapia Citolítica (por exemplo, Quimioterapia/Irradiação) como Causa de Recaída Pós-transplante
Prazo: Até 1 ano
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Um evento é definido como recidiva ou mortalidade relacionada ao transplante.
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Até 1 ano
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Contribuição Relativa de ALL Blasts para a Resposta Imune do Doador como Causa de Recaída Pós-Transplante (Desenvolvimento Correlacionado de aGVHD com Recaída)
Prazo: Com 1 ano
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Um evento é definido como recaída; probabilidade estimada de recaída.
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Com 1 ano
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Contribuição relativa de todos os blastos para a resposta imune do doador como causa de recidiva pré-transplante (MRD)
Prazo: Aos 2 meses
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Um evento é definido como recaída; risco de recaída é relatado.
Não é possível realizar devido ao baixo número de amostras de explosão disponíveis.
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Aos 2 meses
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Quimerismo
Prazo: Até 12 meses
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Avaliar a contribuição relativa da resistência dos blastos LLA à resposta imune do doador como causa de recidiva pós-transplante.
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Até 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michael Pulsipher, MD, Children's Oncology Group
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pulsipher MA, Carlson C, Langholz B, Wall DA, Schultz KR, Bunin N, Kirsch I, Gastier-Foster JM, Borowitz M, Desmarais C, Williamson D, Kalos M, Grupp SA. IgH-V(D)J NGS-MRD measurement pre- and early post-allotransplant defines very low- and very high-risk ALL patients. Blood. 2015 May 28;125(22):3501-8. doi: 10.1182/blood-2014-12-615757. Epub 2015 Apr 10.
- Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, Schultz KR, Bunin N, Carroll WL, Raetz E, Gardner S, Gastier-Foster JM, Howrie D, Goyal RK, Douglas JG, Borowitz M, Barnes Y, Teachey DT, Taylor C, Grupp SA. The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood. 2014 Mar 27;123(13):2017-25. doi: 10.1182/blood-2013-10-534297. Epub 2014 Feb 4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Leucemia Linfóide
- Doença do Enxerto x Hospedeiro
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes dermatológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Agentes de Controle Reprodutivo
- Agentes abortivos, não esteróides
- Agentes abortivos
- Antagonistas do ácido fólico
- Inibidores de Calcineurina
- Ciclofosfamida
- Metotrexato
- Tacrolimo
- Tiotepa
- Sirolimo
Outros números de identificação do estudo
- ASCT0431
- U10CA098543 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- NCI-2009-01068 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- CDR0000500131 (Outro identificador: Clinical Trials.gov)
- COG-PBMTC-ONCO51 (Outro identificador: Children's Oncology Group)
- COG-ASCT0431 (Outro identificador: Children's Oncology Group)
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