Sunitinibe no tratamento de pacientes com mielofibrose idiopática

Critério:

• Pelo menos 4 semanas desde quimioterapia ou radioterapia anterior (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
• Pelo menos 4 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior
• Pelo menos 7 dias desde antes e sem inibidores concomitantes do CYP3A4, incluindo antifúngicos azólicos (cetoconazol e itraconazol), claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, inibidores da protease do HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) e delavirdina
• Pelo menos 12 dias desde antes e sem indutores CYP3A4 concomitantes, incluindo rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, Hypericum perforatum (St. John's wort), efavirenz e tipranavir
• Sem agentes antiangiogênicos anteriores (por exemplo, bevacizumabe, sorafenibe, pazopanibe, AZD2171, vatalanibe, VEGF Trap)
• Nenhum outro agente experimental concomitante
• Nenhum outro agente anticancerígeno ou terapia concomitante
• Sem doses terapêuticas concomitantes de anticoagulantes derivados da cumarina (por exemplo, varfarina) (varfarina = < 2 mg/dia para profilaxia de trombose e heparina de baixo peso molecular permitida, desde que INR = < 1,5)
• Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos
• Sem agentes concomitantes com potencial pró-arrítmico (por exemplo, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidona, indapamida e flecainida)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de MF (confirmado histologicamente) que requer terapia, incluindo aqueles previamente tratados e recidivantes ou refratários (não mais do que um regime padrão anterior de quimioterapia do tipo leucemia aguda; sem limite de terapias dirigidas à MF anteriores) ou se diagnosticado recentemente, com intermediário ou alto risco de acordo com o sistema de pontuação de Lille (os fatores prognósticos adversos são: Hb < 10 g/dl, WBC < 4 ou > 30 x 10^9/L; grupo de risco: 0 = baixo, 1 = intermediário, 2 = alto) ou com organomegalia sintomática.
• Níveis séricos de bilirrubina </= 2x limite superior do normal (LSN). Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a hemólise ativa ou MF
• Níveis séricos de transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) </= 2x LSN. Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a MF.
• Níveis de creatinina sérica </= 2x LSN.
• Dezoito anos de idade ou mais.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky </= 70%).
• Os pacientes devem ter QTc < 500 mseg
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados (p. método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a duração da participação no estudo. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de receber sunitinib. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes do início do tratamento ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos limitantes do tratamento (grau 1 ou melhor) devido a agentes administrados por mais de 4 semanas mais cedo. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia de grande porte antes da inscrição no estudo. Uso contínuo de medicamentos de cuidados de suporte (i. e. fatores de crescimento, anagrelida ou hidroxiureia) é permitido.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com qualquer outro agente antiangiogênico específico (por exemplo, bevacizumabe, sorafenibe, pazopanibe, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) visando o sistema VEGF/VEGFR. Outros agentes que podem ter alguns efeitos antiangiogênicos são permitidos). (ou seja talidomida)
• Pacientes com prolongamento anormal do intervalo QTc (definido como um intervalo QTc igual ou superior a 500 ms) ou pacientes com histórico de arritmia ventricular grave (TV ou FV>/= 3 batimentos seguidos ou outro significativo (conforme avaliado pelo médico assistente ) Anormalidades no ECG. Pacientes com hipertensão consistentemente mal controlada (durante o mês anterior à triagem do estudo) (pressão arterial sistólica de 140 mmHg ou superior ou pressão arterial diastólica de 90 mmHg ou superior), apesar do tratamento médico adequado da hipertensão.
• Pacientes que requerem uso de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina. As exceções incluem: pacientes em uso de varfarina de até 2 mg por dia para profilaxia de trombose e pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular desde que o INR do paciente seja </= 1,5.
• Pacientes com qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter os comprimidos de sunitinibe.
• Pacientes com qualquer uma das seguintes condições: · Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea, história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias de tratamento, · acidente vascular cerebral (AVC) ou isquêmico transitório ataque cardíaco, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, angina estável/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, ou enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica ou stent, ou embolia pulmonar dentro de 12 meses antes do estudo, · Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela NYHA sistema de classificação funcional.
• Como o sunitinibe é metabolizado principalmente pela enzima hepática CYP3A4, a elegibilidade dos pacientes que tomam medicamentos que são indutores ou inibidores potentes dessa enzima será determinada após uma revisão de seu caso pelo investigador principal. Todo esforço deve ser feito para trocar os pacientes que tomam tais agentes ou substâncias por outros medicamentos.
• Pacientes com anormalidades tireoidianas pré-existentes que são incapazes de manter a função tireoidiana na faixa normal com medicamentos.
• Pacientes com doença intercorrente descontrolada (conforme avaliado pelo médico assistente), incluindo, mas não limitado a, infecções em andamento ou ativas que requerem antibióticos IV.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o sunitinibe é um agente antiangiogênico com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com sunitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com malato de sunitinibe.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com sunitinibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.