Sunitinib bij de behandeling van patiënten met idiopathische myelofibrose

Criteria:

• Ten minste 4 weken sinds eerdere chemotherapie of radiotherapie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)
• Minstens 4 weken na een eerdere grote operatie
• Ten minste 7 dagen sinds eerdere en geen gelijktijdige CYP3A4-remmers, waaronder azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol en itraconazol), claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, HIV-proteaseremmers (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) en delavirdine
• Ten minste 12 dagen geleden en geen gelijktijdige CYP3A4-inductoren, waaronder rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, Hypericum perforatum (St. sint-janskruid), efavirenz en tipranavir
• Geen voorafgaande antiangiogene middelen (bijv. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, vatalanib, VEGF Trap)
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten
• Geen andere gelijktijdige middelen tegen kanker of therapieën
• Geen gelijktijdige therapeutische doses van coumarine-afgeleide anticoagulantia (bijv. Warfarine) (Warfarine =< 2 mg/dag voor profylaxe van trombose en laagmoleculaire heparine toegestaan ​​mits INR =< 1,5)
• Geen gelijktijdige antiretrovirale combinatietherapie voor hiv-positieve patiënten
• Geen gelijktijdige middelen met proaritmisch potentieel (bijv. terfenadine, kinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamide en flecaïnide)

Inclusiecriteria:

• Diagnose van MF (histologisch bevestigd) waarvoor therapie nodig is, inclusief degenen die eerder zijn behandeld en recidiverend of refractair zijn (niet meer dan één eerder standaard chemotherapieschema van het acute leukemietype; geen beperking op eerdere op MF gerichte therapieën) of, indien nieuw gediagnosticeerd, met middelmatige of hoge risico volgens het scoresysteem van Lille (ongunstige prognostische factoren zijn: Hb < 10 g/dl, WBC < 4 of > 30 x 10^9/L; risicogroep: 0 = laag, 1 = intermediair, 2 = hoog), of met symptomatische organomegalie.
• Serumbilirubinewaarden </= 2x bovengrens van de normaalwaarde (ULN). Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve hemolyse of MF
• Serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase (SGPT) (alanine aminotransferase [ALT]) niveaus </= 2x ULN. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan MF.
• Serumcreatininewaarden </= 2x ULN.
• Achttien jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (Karnofsky </= 70%).
• Patiënten moeten een QTc < 500 msec hebben
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (bijv. hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van de studiedeelname. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat ze sunitinib krijgen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Zowel mannen als vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan het begin van de behandeling of patiënten die niet zijn hersteld van behandelingsbeperkende bijwerkingen (tot graad 1 of beter) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken zijn toegediend eerder. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds een grote operatie voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Continu gebruik van ondersteunende zorgmedicatie (bijv. e. groeifactoren, anagrelide of hydroxyureum) is toegestaan.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een ander specifiek anti-angiogeen middel (bijv. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) gericht op het VEGF/VEGFR-systeem. Andere middelen die enige anti-angiogene effecten kunnen hebben, zijn toegestaan). (d.w.z. thalidomide)
• Patiënten met abnormale QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTc-interval gelijk aan of groter dan 500 msec) of patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (VT of VF>/= 3 slagen op rij of andere significante ) ECG-afwijkingen.Patiënten met aanhoudend slecht gecontroleerde (gedurende de maand voorafgaand aan de onderzoeksscreening) hypertensie (systolische bloeddruk van 140 mmHg of hoger of diastolische bloeddruk van 90 mmHg of hoger) ondanks passende medische behandeling van de hypertensie.
• Patiënten die therapeutische doses coumarine-afgeleide anticoagulantia nodig hebben, zoals warfarine. Uitzonderingen zijn: patiënten die warfarine tot 2 mg per dag gebruiken voor profylaxe van trombose, en patiënten die heparine met een laag molecuulgewicht gebruiken, op voorwaarde dat de INR van de patiënt </= 1,5 is.
• Patiënten met een aandoening (bijv. een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of een actieve maagzweer) die hun vermogen om sunitinib-tabletten door te slikken en vast te houden vermindert.
• Patiënten met een van de volgende aandoeningen: · Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk, voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen na behandeling · cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aandoening aanval, myocardinfarct, hartritmestoornis, stabiele/instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, of coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat of -stenting, of longembolie binnen 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek, · Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de NYHA functioneel classificatiesysteem.
• Omdat sunitinib voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4-leverenzym, zal de geschiktheid van patiënten die medicijnen gebruiken die krachtige inductoren of remmers van dat enzym zijn, worden bepaald na beoordeling van hun geval door de hoofdonderzoeker. Alles moet in het werk worden gesteld om patiënten die dergelijke middelen of stoffen gebruiken over te schakelen op andere medicijnen.
• Patiënten met een reeds bestaande schildklierafwijking die met medicijnen de schildklierfunctie niet binnen het normale bereik kunnen houden.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte (zoals beoordeeld door de behandelend arts), waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infecties waarvoor IV-antibiotica nodig zijn.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat sunitinib een anti-angiogeen middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met sunitinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met sunitinibmalaat.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met sunitinib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.