Szunitinib az idiopátiás myelofibrosisban szenvedő betegek kezelésében

Kritériumok:

• Legalább 4 hét az előző kemoterápia vagy sugárterápia óta (6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetén)
• Legalább 4 hét az előző nagy műtét óta
• Legalább 7 nap telt el a korábbi és nem egyidejű CYP3A4 gátlók, beleértve az azol gombaellenes szerek (ketokonazol és itrakonazol), klaritromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, HIV proteáz inhibitorok (indinavir, szakinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) és delavirdine óta.
• Legalább 12 nap telt el a korábbi és egyidejű CYP3A4 induktorok, köztük a rifampin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, Hypericum perforatum (St. orbáncfű), efavirenz és tipranavir
• Nincsenek korábbi antiangiogén szerek (pl. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, vatalanib, VEGF Trap)
• Nincs más egyidejű vizsgálószer
• Nincs más egyidejűleg alkalmazott rákellenes szer vagy terápia
• A kumarin-származék antikoagulánsok (például warfarin) egyidejű terápiás dózisa nem megengedett (warfarin = < 2 mg/nap a trombózis megelőzésére és kis molekulatömegű heparin, feltéve, hogy INR = < 1,5)
• HIV-pozitív betegek egyidejű kombinált antiretrovirális terápiája nem alkalmazható
• Nincsenek egyidejűleg proaritmiás potenciállal rendelkező szerek (pl. terfenadin, kinidin, prokainamid, dizopiramid, szotalol, probukol, bepridil, haloperidol, riszperidon, indapamid és flekainid)

Bevételi kritériumok:

• Terápiát igénylő (szövettanilag igazolt) MF diagnózisa, beleértve a korábban kezelteket és a relapszusokat vagy refraktereket (legfeljebb egy korábbi standard akut leukémia típusú kemoterápiás kezelési rendet; nincs korlátozás a korábbi MF-irányított terápiákra), vagy ha újonnan diagnosztizálták, közepes vagy magas kockázat a Lille-i pontozási rendszer szerint (kedvezőtlen prognosztikai tényezők: Hb < 10 g/dl, WBC < 4 vagy > 30 x 10^9/L; kockázati csoport: 0 = alacsony, 1 = közepes, 2 = magas), vagy tünetekkel járó organomegalia.
• A szérum bilirubin szintje </= a normál felső határának (ULN) kétszerese. Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek aktív hemolízisnek vagy MF-nek tulajdoníthatók
• A szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) szintje </= 2x ULN. Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek az MF-nek tulajdoníthatók.
• A szérum kreatinin szintje </= 2x ULN.
• Tizennyolc éves vagy idősebb.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (Karnofsky </= 70%).
• A betegek QTc-jének <500 msec-nek kell lennie
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában (pl. hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a tanulmányi részvétel idejére. Minden fogamzóképes nőnek negatív terhességi tesztet kell végeznie a szunitinib alkalmazása előtt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Férfiak és nők, valamint minden fajhoz és etnikai csoporthoz tartozók jogosultak erre a próbára.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak, vagy akik nem gyógyultak meg a kezelést korlátozó mellékhatásokból (1-es fokozatú vagy jobb) a 4 hétnél tovább alkalmazott szerek miatt korábban. Legalább 4 hétnek el kell telnie minden nagyobb műtét óta a vizsgálatba való felvétel előtt. A támogató gyógyszerek folyamatos alkalmazása (pl. e. növekedési faktorok, anagrelid vagy hidroxi-karbamid) megengedett.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Olyan betegek, akik előzetesen kaptak bármilyen más specifikus antiangiogén szerrel (pl. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap stb.) végzett kezelést, amely a VEGF/VEGFR rendszert célozza meg. Egyéb, esetleg antiangiogén hatású szerek megengedettek). (azaz. talidomid)
• Kóros QTc-megnyúlásban szenvedő betegek (500 msec-nél nagyobb QTc-intervallumként definiálva), vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos kamrai aritmia szerepel (VT vagy VF>/= 3 ütem egymás után, vagy más jelentős (a kezelőorvos megítélése szerint) ) EKG-rendellenességek.A magas vérnyomás megfelelő orvosi kezelése ellenére folyamatosan rosszul kontrollált (a vizsgálati szűrést megelőző hónapban) magas vérnyomásban szenvedő betegek (140 Hgmm vagy magasabb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm vagy magasabb diasztolés vérnyomás).
• Olyan betegek, akiknek terápiás dózisú kumarin-származék antikoagulánsok, például warfarin alkalmazása szükséges. Ez alól kivételt képeznek: legfeljebb napi 2 mg warfarint szedő betegek trombózis megelőzésére, valamint kis molekulatömegű heparint szedő betegek, feltéve, hogy a beteg INR értéke </= 1,5.
• Bármilyen olyan betegségben szenvedő betegek (pl. gyomor-bél traktus betegsége, amely nem képes szájon át szedni gyógyszert vagy intravénás táplálékot igényel, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások, vagy aktív peptikus fekélybetegség), amely rontja a szunitinib tabletta lenyelését és megtartását.
• Az alábbi állapotok bármelyikében szenvedő betegek: · Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés, hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog a kezelést követő 28 napon belül, · cerebrovascularis baleset (CVA) vagy átmeneti ischaemiás roham, szívinfarktus, szívritmuszavar, stabil/instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívkoszorúér/perifériás bypass graft vagy stentelés, vagy tüdőembólia a vizsgálatot megelőző 12 hónapon belül, · III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a NYHA meghatározása szerint funkcionális osztályozási rendszer.
• Mivel a szunitinibet elsősorban a CYP3A4 májenzim metabolizálja, az ezen enzimet erősen indukáló vagy gátló gyógyszereket szedő betegek alkalmasságát az esetüknek a vezető kutató általi felülvizsgálata után határozzák meg. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy az ilyen szereket vagy anyagokat szedő betegeket más gyógyszerekre váltsák.
• Már meglévő pajzsmirigy-rendellenességben szenvedő betegek, akik nem képesek a pajzsmirigyműködést gyógyszerekkel a normál tartományban tartani.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek (a kezelőorvos megítélése szerint), beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzéseket, amelyek intravénás antibiotikumot igényelnek.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a szunitinib antiangiogén szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya szunitinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát szunitinib-maláttal kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a szunitinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.