Sunitinib v léčbě pacientů s idiopatickou myelofibrózou

Kritéria:

• Minimálně 4 týdny od předchozí chemoterapie nebo radioterapie (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C)
• Nejméně 4 týdny od předchozí velké operace
• Nejméně 7 dní od předchozích a bez souběžných inhibitorů CYP3A4, včetně azolových antimykotik (ketokonazol a itrakonazol), klarithromycinu, erythromycinu, diltiazemu, verapamilu, inhibitorů proteázy HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) a delavirdin
• Nejméně 12 dní od předchozích a žádných souběžných induktorů CYP3A4, včetně rifampinu, rifabutinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, Hypericum perforatum (St. třezalka tečkovaná), efavirenz a tipranavir
• Žádná předchozí antiangiogenní činidla (např. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, vatalanib, VEGF Trap)
• Žádné další souběžné vyšetřovací látky
• Žádná další souběžná protirakovinná činidla nebo terapie
• Nejsou povoleny žádné souběžné terapeutické dávky antikoagulancií kumarinových derivátů (např. warfarin) (Warfarin = < 2 mg/den pro profylaxi trombózy a nízkomolekulární heparin za předpokladu, že INR = < 1,5)
• Žádná souběžná kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pozitivních pacientů
• Žádné souběžné léky s proarytmickým potenciálem (např. terfenadin, chinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid a flekainid)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza MF (histologicky potvrzená) vyžadující terapii, včetně dříve léčených a relabujících nebo refrakterních (ne více než jeden předchozí standardní režim chemoterapie typu akutní leukémie; bez omezení předchozích terapií zaměřených na MF), nebo pokud je nově diagnostikována, se střední nebo vysokou riziko podle Lille skórovacího systému (nežádoucí prognostické faktory jsou: Hb < 10 g/dl, WBC < 4 nebo > 30 x 10^9/l; riziková skupina: 0 = nízké, 1 = střední, 2 = vysoké), nebo s symptomatická organomegalie.
• Hladiny sérového bilirubinu </= 2x horní hranice normy (ULN). Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní hemolýze nebo MF
• Hladiny sérové ​​glutamát-pyruvové transaminázy (SGPT) (alanin aminotransferáza [ALT]) </= 2x ULN. Vyšší úrovně jsou přijatelné, pokud je lze připsat MF.
• Hladiny kreatininu v séru </= 2x ULN.
• Osmnáctiletý nebo starší.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky </= 70 %).
• Pacienti musí mít QTc < 500 msec
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (např. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti na studiu. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít před podáním sunitinibu negativní těhotenský test. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před zahájením léčby nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků omezujících léčbu (na stupeň 1 nebo lepší) v důsledku látek podávaných déle než 4 týdny dříve. Před zařazením do studie musí uplynout alespoň 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Nepřetržité užívání podpůrných léků (tj. E. růstové faktory, anagrelid nebo hydroxymočovina).
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni jakýmkoli jiným specifickým antiangiogenním činidlem (např. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap atd.) cíleným na systém VEGF/VEGFR. Jsou povolena další činidla, která mohou mít určité antiangiogenní účinky). (tj. thalidomid)
• Pacienti s abnormálním prodloužením QTc (definovaným jako QTc interval rovný nebo větší než 500 ms) nebo pacienti, kteří mají v anamnéze závažnou komorovou arytmii (VT nebo VF >/= 3 tepy za sebou nebo jinou významnou (podle posouzení ošetřujícího lékaře) ) Abnormality EKG. Pacienti s trvale špatně kontrolovanou (během měsíce před screeningem studie) hypertenzí (systolický krevní tlak 140 mmHg nebo vyšší nebo diastolický krevní tlak 90 mmHg nebo vyšší) navzdory vhodnému lékařskému řízení hypertenze.
• Pacienti, kteří vyžadují použití terapeutických dávek kumarinových derivátů antikoagulancií, jako je warfarin. Mezi výjimky patří: pacienti užívající warfarin v dávce až 2 mg denně k profylaxi trombózy a pacienti užívající nízkomolekulární heparin za předpokladu, že INR pacienta je </= 1,5.
• Pacienti s jakýmkoli stavem (např. onemocněním gastrointestinálního traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky nebo potřebou IV výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptické vředové onemocnění), které zhoršuje jejich schopnost polykat a uchovávat tablety sunitinibu.
• Pacienti s kterýmkoli z následujících stavů: · vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti, anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu do 28 dnů od léčby, · cerebrovaskulární příhoda (CMP) nebo přechodná ischemie záchvat, infarkt myokardu, srdeční arytmie, stabilní/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo bypass koronární/periferní arterie nebo stentování, nebo plicní embolie během 12 měsíců před studií,·Srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice NYHA funkční klasifikační systém.
• Vzhledem k tomu, že sunitinib je primárně metabolizován jaterním enzymem CYP3A4, bude způsobilost pacientů užívajících léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory tohoto enzymu, stanovena po posouzení jejich případu hlavním zkoušejícím. Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k převedení pacientů užívajících takové látky nebo látky na jiné léky.
• Pacienti s již existující abnormalitou štítné žlázy, kteří nejsou pomocí léků schopni udržet funkci štítné žlázy v normálním rozmezí.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním (podle posouzení ošetřujícího lékaře), včetně, ale bez omezení, probíhajících nebo aktivních infekcí vyžadujících IV antibiotika.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože sunitinib je antiangiogenní látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky sunitinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena sunitinib-malátem.
• HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí se sunitinibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.