Ensaio de Sunitinib e/ou Nivolumab Plus Quimioterapia em Sarcomas Avançados de Tecidos Moles e Ósseos (ImmunoSarc)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Coorte 1-6

1. Os pacientes (ou tutores legais) devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização dos procedimentos específicos do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e o acompanhamento. O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
2. Idade: 12-80 anos.
3. Diagnóstico de condrossarcoma desdiferenciado, condrossarcoma mixoide extraesquelético, sarcomas vasculares (incluindo angiossarcoma, hemangioendotelioma e sarcomas da íntima), tumor fibroso solitário (excluindo SFT desdiferenciado), sarcoma de partes moles alveolares e sarcoma de células claras confirmado por revisão anatomopatológica central.
4. Blocos tumorais embebidos em parafina obrigatórios devem ser fornecidos para todos os indivíduos, sem exceção, para análise de biomarcadores antes do tratamento.
5. Doença irressecável metastática/localmente avançada em progressão nos últimos 6 meses de acordo com RECIST 1.1. Pacientes com diagnóstico recente de doença metastática podem ser elegíveis (se não forem candidatos ao tratamento à base de antraciclina).
6. Os pacientes devem ter recebido anteriormente pelo menos antraciclinas. Os pacientes nas coortes de subtipos sensíveis à terapia antiangiogênica (SFT, ASPS, CCS, EMC ou DDCS) são elegíveis, mesmo que não tenham sido tratados anteriormente.
7. A terapia prévia com antiangiogênicos é permitida.
8. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
10. Função hepática, renal, cardíaca e hematológica adequada.

11. Exames laboratoriais como segue:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.200/mm³
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
    • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
    • PT e INR ≤ 1,5 na ausência de terapia anticoagulante
    • AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL (ou depuração de Cr ≥ 60 ml/min)
    • Cálcio ≤ 12 mg/dL
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura MUGA.
13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição e concordar em usar medidas de controle de natalidade durante o tratamento do estudo e por 6 meses após sua conclusão. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando no início do estudo. Mulheres/homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz.

Coorte 7

1. O paciente ou seus tutores legais devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização dos procedimentos específicos do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
2. Idade: 18-80 anos.
3. Diagnóstico de sarcoma pleomórfico indiferenciado avançado/metastático (UPS) (coorte 7a) ou leiomiossarcoma (LMS) (coorte 7b) confirmado por revisão patológica central.
4. O tecido tumoral pré-tratamento obrigatório fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve ser fornecido para todos os indivíduos, sem exceção, para revisão central da patologia e estudo translacional. Tecido de arquivo pode ser usado para confirmação do diagnóstico, mas uma biópsia recente (<3 meses) é obrigatória para pesquisa translacional. Se não estiver disponível ou tiver mais de 3 meses, o paciente deve estar disposto a fazer uma nova biópsia pré-tratamento do tumor primário ou metastático (biópsia de linha de base) dentro de 28 dias antes da inscrição.
5. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. O paciente deve ser virgem de qualquer tratamento anterior com antraciclinas (nem mesmo em quimioterapia adjuvante).
8. Órgão adequado, função hepática, renal, cardíaca e hematológica.

9. Exames laboratoriais como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
   • PT e INR ≤ 1,5
   • AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min
   • Glicemia < 150 mg/dL
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura MUGA avaliada dentro de 28 dias antes da inscrição.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando no início do estudo.
12. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Coorte 8

1. O paciente ou seus tutores legais devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização dos procedimentos específicos do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
2. Idade: 12-40 anos.
3. Diagnóstico de osteossarcoma metastático primário ressecável de alto grau confirmado por revisão anatomopatológica central. A ressecção do tumor primário +/- doença metastática deve ser viável e planejada.
4. O tecido tumoral pré-tratamento obrigatório fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve ser fornecido para todos os indivíduos, sem exceção, para revisão central da patologia e estudo translacional. O paciente deve estar disposto a fazer uma nova biópsia pré-tratamento do tumor primário ou metastático (biópsia de linha de base) dentro de 28 dias antes da inscrição se a biópsia de diagnóstico não tiver tecido restante suficiente para fins translacionais.
5. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. O paciente deve ser virgem de qualquer tratamento anterior.
8. Órgão adequado, função hepática, renal, cardíaca e hematológica.

9. Exames laboratoriais como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
   • PT e INR ≤ 1,5
   • AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min
   • Glicemia < 150 mg/dL
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura MUGA avaliada dentro de 28 dias antes da inscrição.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando no início do estudo.
12. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Coorte 1-6

1. Quatro ou mais linhas anteriores de quimioterapia.
2. Antimorte-1 programada anterior (PD-1), ligante de morte anti-programada 1 (PD-L1), anticorpo anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
3. Evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior (pneumonite relacionada ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior, hepatite, colite, endocrinopatia) com imunoterapia anterior (por exemplo, vacina contra o câncer, citocina, etc.).
4. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
5. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Doença intercorrente não controlada (ou dentro de 12 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo), incluindo (não limitado a): insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instável ou angioplastia coronária, ou stent, arritmia cardíaca instável (disritmias cardíacas em curso de NCI-CTCAE] versão 5.0 Grau >= 2), doença psiquiátrica conhecida que limitaria a adesão ao estudo, desfibriladores intracardíacos, metástases cardíacas conhecidas ou morfologia anormal da válvula cardíaca (>= Grau 3).
7. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.

8. Outra doença ou doença nos últimos 12 meses, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio
   • Angina grave ou instável
   • Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico
   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   • Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
   • Embolia pulmonar
9. Evidência de diátese hemorrágica.
10. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial > 150/100 mm Hg, apesar da terapia médica ideal.
11. Anormalidade pré-existente da tireoide, definida como testes de função tireoidiana anormais, apesar da medicação.
12. Intervalo QTc prolongado (ou seja, QTc > 450 ms para homens ou QTc > 470 ms para mulheres) no ECG inicial.
13. Hemorragia ≥ Grau 3 nas últimas 4 semanas.
14. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
15. Anticoagulantes devido a eventos trombóticos, exceto trombose venosa profunda em membros, com dose estável de heparina de baixo peso e na ausência de hemorragias secundárias.
16. História de outro câncer nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma escamoso ou basocelular da pele adequadamente tratado ou câncer cervical in situ.
17. Presença de metástases cerebrais ou do sistema nervoso central, a menos que sejam controladas (totalmente ressecadas ou irradiadas e/ou assintomáticas, sem necessidade de corticóides).
18. Recusar-se a participar do estudo translacional (não fornecer biópsias obrigatórias no início do estudo).
19. Vacina viva 30 dias ou menos antes da inscrição.

Coorte 7

1. Diagnóstico de qualquer sarcoma diferente de sarcoma pleomórfico indiferenciado e leiomiossarcoma.
2. Tratamento prévio com antraciclinas ou qualquer outra terapia sistêmica para sarcoma avançado. A exceção é a terapia hormonal ou terapia sistêmica prévia para neoplasia prévia (ver critério de exclusão número 13), desde que controlada desde que a terapia anterior não inclua antraciclinas. A terapia adjuvante não contendo antraciclinas (por exemplo: gemcitabina-docetaxel) é permitida.
3. Antimorte-1 programada anterior (PD-1), ligante de morte anti-programada 1 (PD-L1), anticorpo anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
4. Evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior (pneumonite relacionada ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior, hepatite, colite, endocrinopatia) com imunoterapia anterior (por exemplo, vacina contra o câncer, citocina, etc.).
5. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
6. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Doença intercorrente não controlada, incluindo (não limitado a): insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instável ou angioplastia coronária ou colocação de stent nas 24 semanas anteriores ao registro, arritmia cardíaca instável ( disritmias cardíacas contínuas de NCI-CTCAE] versão 5.0 Grau >= 2), doença psiquiátrica conhecida que limitaria a adesão ao estudo, desfibriladores intracardíacos, metástases cardíacas conhecidas ou morfologia anormal da válvula cardíaca (>= Grau 3).
8. As sorologias para HBV e HCV devem ser realizadas antes da inclusão. O teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica não é permitido.
9. Anormalidade pré-existente da tireoide, definida como testes de função tireoidiana anormais, apesar da medicação.

10. Qualquer uma das seguintes doenças/doenças nos últimos 6 meses:

    • Infarto do miocárdio
    • Angina grave ou instável
    • Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico
    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
    • Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT)
    • Embolia pulmonar
    • Evidência de diátese hemorrágica.
    • Disritmias cardíacas em curso > Grau 2.
11. Intervalo QTc prolongado (ou seja, QTc > 450 ms para homens ou QTc > 470 ms para mulheres) no ECG inicial.
12. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
13. História de outro câncer, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou câncer cervical in situ, ou com intervalo sem recidiva maior que 3 anos após o tratamento do câncer primário sem risco substancial de recorrência.
14. Presença de metástases cerebrais ou do sistema nervoso central no momento da inscrição, a menos que sejam controladas (completamente ressecadas ou irradiadas e/ou assintomáticas, sem necessidade de esteroides).
15. O paciente não está disposto a fornecer amostras translacionais obrigatórias do tumor ou biópsias (se necessárias) não podem ser facilmente rastreadas.

Coorte 8

1. Diagnóstico de osteossarcoma parosteal, periosteal ou qualquer outro sarcoma ósseo.
2. Terapia sistêmica prévia.
3. Antimorte-1 programada anterior (PD-1), ligante de morte anti-programada 1 (PD-L1), anticorpo anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
4. Evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior (pneumonite relacionada ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior, hepatite, colite, endocrinopatia) com imunoterapia anterior (por exemplo, vacina contra o câncer, citocina, etc.).
5. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
6. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Doença intercorrente não controlada, incluindo (não limitado a): insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instável ou angioplastia coronária ou colocação de stent nas 24 semanas anteriores ao registro, arritmia cardíaca instável ( disritmias cardíacas contínuas de NCI-CTCAE] versão 5.0 Grau >= 2), doença psiquiátrica conhecida que limitaria a adesão ao estudo, desfibriladores intracardíacos, metástases cardíacas conhecidas ou morfologia anormal da válvula cardíaca (>= Grau 3).
8. As sorologias para HBV e HCV devem ser realizadas antes da inclusão. O teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica não é permitido.
9. Anormalidade pré-existente da tireoide, definida como testes de função tireoidiana anormais, apesar da medicação.

10. Qualquer uma das seguintes doenças/doenças nos últimos 6 meses:

    • Infarto do miocárdio
    • Angina grave ou instável
    • Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico
    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
    • Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT)
    • Embolia pulmonar
    • Evidência de diátese hemorrágica
    • Disritmias cardíacas em curso > Grau 2.
11. Intervalo QTc prolongado (ou seja, QTc > 450 ms para homens ou QTc > 470 ms para mulheres) no ECG inicial.
12. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
13. História de outro câncer, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou câncer cervical in situ, ou com intervalo sem recidiva maior que 3 anos após o tratamento do câncer primário sem risco substancial de recorrência.
14. Presença de metástases cerebrais ou do sistema nervoso central no momento da inscrição, a menos que sejam controladas (completamente ressecadas ou irradiadas e/ou assintomáticas, sem necessidade de esteroides).
15. O paciente não está disposto a fornecer amostras de tumor translacionais obrigatórias ou biópsias (se necessárias) não podem ser facilmente obtidas.