Fosfatase Alcalina Intestinal Bovina para Tratamento de Pacientes com Sepse
Um estudo piloto, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, exploratório para investigar a segurança e o efeito da fosfatase alcalina intestinal bovina em pacientes com sepse
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Verificou-se que as infusões contínuas e em bolus reduzem efetivamente a citocina pró-inflamatória TNFα induzida por LPS em leitões. Quando AP foi administrado em bolus (160 U/kg), a redução de TNFα após a administração de 10 μg/kg de LPS em leitões foi da ordem de 32%. Quando 100 U/kg de CIAP foram administrados como uma infusão durante 50 minutos, atingindo níveis de estado estacionário de 400 U/L, a redução de TNFα após o desafio com LPS foi substancialmente (70%), em comparação com os níveis de TNFα após apenas LPS. Uma série desses estudos demonstrou que dosagens de 100-120 U/kg administradas em 50 minutos podem efetivamente reduzir a toxicidade do LPS em níveis de estado estacionário em torno de 400 U/L, cerca de 10 vezes os níveis plasmáticos normais de fosfatase alcalina (40 U/L em leitões). Além disso, estima-se que as dosagens acima mencionadas possam efetivamente desintoxicar 10 μg de LPS/kg em leitões, o que representa um equivalente de LPS derivado de cerca de 1010 unidades formadoras de colônias (cfu) de E.coli. Essas quantidades de bactérias circulantes não são facilmente estabelecidas em um paciente com sepse. Estima-se (comunicação pessoal, Prof. S. van Deventer, Centro Médico Acadêmico, Amsterdã) que a carga bacteriana nesses pacientes seja inferior a 107 bactérias no total, o que equivale a aprox. 2x105 UFC/kg.
Em resumo, em leitões 160 U/kg AP foi capaz de desintoxicar uma quantidade de LPS equivalente a 1010 cfu E. Coli/kg, que é aproximadamente 50.000 vezes a quantidade esperada de bactérias em pacientes com sepse. Esperamos, portanto, que a dosagem utilizada em humanos (200 U/kg) administrada em 24 horas seja capaz de desintoxicar a quantidade de LPS presente em pacientes com sepse. Esta dosagem resultará em níveis plasmáticos 5 vezes normais de fosfatase alcalina, o que foi bem tolerado durante os ensaios clínicos anteriores. Como é esperado que o efeito do tratamento com antibióticos ocorra dentro de horas após a administração, decidimos estabelecer esse nível estável de PA o mais rápido possível, o que explica a administração inicial em bolus por infusão curta, seguida por uma infusão prolongada em estado estável.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Antwerpen, Bélgica, B-2650
- University Hospital Antwerpen
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Antwerpen, Bélgica, B-2020
- Hospital Network Antwerpen - Middelheim
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Brussels Hoofdstedelijk Gewest
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Brussel, Brussels Hoofdstedelijk Gewest, Bélgica, B-1090
- University Hospital Vrije Universiteit Brussel
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Groningen, Holanda, 9700 RB
- University Medical Centre Groningen
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Utrecht, Holanda, 3508 GA
- University Medical Centre Utrecht
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Friesland
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Leeuwarden, Friesland, Holanda, 8934 AD
- Medical Centre Leeuwarden
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6500 HB
- University Medical Centre St. Radboud
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N-Brabant
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Tilburg, N-Brabant, Holanda, 5022 GC
- St. Elisabeth Hospital
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Overijssel
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Zwolle, Overijssel, Holanda, 8011 JW
- Isala Clinics
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Z-Holland
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Rotterdam, Z-Holland, Holanda, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes entre 18 e 80 anos (inclusive);
- infecção comprovada ou suspeita;
- preencher 2 de 4 critérios da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS);
- choque séptico ou uma ou mais falências agudas de órgãos nas últimas 12 horas;
- consentimento informado por escrito obtido.
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas ou lactantes;
- pacientes soropositivos conhecidos para HIV;
- pacientes recebendo terapia imunossupressora ou em uso crônico de altas doses de glicocorticosteróides (definidas como > 1 mg/kg/dia) equivalentes a prednisona 1 mg/kg/dia;
- espera-se que os pacientes tenham doença rapidamente fatal dentro de 24 h;
- sepse gram-positiva confirmada conhecida;
- sepse fúngica confirmada conhecida;
- insuficiência renal crônica requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal;
- pancreatite aguda sem fonte de infecção estabelecida;
- pacientes sem expectativa de sobrevivência de 28 dias devido a outras condições médicas, como neoplasia em estágio terminal ou outras doenças;
- participação em outro estudo investigacional dentro de 90 dias antes do início do estudo que possa interferir com este estudo;
- administração prévia de AP;
- alergia conhecida ao leite de vaca.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1
BIAP
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Intravenoso durante um período de 24 horas
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo, solução salina
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Salina durante um período de 24h
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Presença de eventos adversos (sérios) ((S)AEs), sinais vitais (temperatura corporal, frequência cardíaca), pressão arterial sistólica e diastólica, variáveis eletrocardiográficas, variáveis bioquímicas, hematológicas e de coagulação e frequência e tipo de anti-AP.
Prazo: 28 dias
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Variáveis para avaliação do efeito na inflamação: proteína C reativa (PCR), lactato plasmático, citocinas (TNFalfa, IL-6, IL-8, IL-10), contagem de glóbulos brancos e procalcitonina (PCT) foram avaliados.diferencial
Prazo: 28
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28
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Efeito da avaliação: pontuação APACHE-II, mortalidade geral em 28 dias, tempo de permanência na UTI, número de dias que requerem ventilação mecânica, tempo de permanência no hospital, escore SOFA e número de órgãos disfuncionais foram avaliados.
Prazo: 28
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28
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Avaliação clínica após 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Bart Wuurman, M.Sc.
- Investigador principal: Hans JG van der Hoeven, MD, PhD, Radboud University Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. doi: 10.1378/chest.101.6.1644.
- Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16):1546-54. doi: 10.1056/NEJMoa022139.
- Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest. 1997 Jul;112(1):235-43. doi: 10.1378/chest.112.1.235. No abstract available.
- Annane D, Sebille V, Troche G, Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA. 2000 Feb 23;283(8):1038-45. doi: 10.1001/jama.283.8.1038.
- Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA. 1995 Jan 11;273(2):117-23.
- From the Centers for Disease Control. Increase in National Hospital Discharge Survey rates for septicemia--United States, 1979-1987. JAMA. 1990 Feb 16;263(7):937-8. No abstract available.
- Angus DC, Birmingham MC, Balk RA, Scannon PJ, Collins D, Kruse JA, Graham DR, Dedhia HV, Homann S, MacIntyre N. E5 murine monoclonal antiendotoxin antibody in gram-negative sepsis: a randomized controlled trial. E5 Study Investigators. JAMA. 2000 Apr 5;283(13):1723-30. doi: 10.1001/jama.283.13.1723.
- Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, Suffredini AF, Danner RL, Cunnion RE, Ognibene FP. Septic shock in humans. Advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy. Ann Intern Med. 1990 Aug 1;113(3):227-42. doi: 10.7326/0003-4819-113-3-227.
- Heemskerk S, Masereeuw R, Moesker O, Bouw MP, van der Hoeven JG, Peters WH, Russel FG, Pickkers P; APSEP Study Group. Alkaline phosphatase treatment improves renal function in severe sepsis or septic shock patients. Crit Care Med. 2009 Feb;37(2):417-23, e1. doi: 10.1097/CCM.0b013e31819598af.
- Pickkers P, Snellen F, Rogiers P, Bakker J, Jorens P, Meulenbelt J, Spapen H, Tulleken JE, Lins R, Ramael S, Bulitta M, van der Hoeven JG. Clinical pharmacology of exogenously administered alkaline phosphatase. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Apr;65(4):393-402. doi: 10.1007/s00228-008-0591-6. Epub 2008 Dec 2.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AP SEP 02-01
- EudraCT No. 2005-005257-21
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