Bovin intestinal alkalisk fosfatase for behandling av pasienter med sepsis

Både bolus- og kontinuerlige infusjoner ble funnet å effektivt redusere det LPS-induserte pro-inflammatoriske cytokinet TNFα hos smågriser. Når AP ble administrert som en bolus (160 U/kg), ble reduksjonen av TNFα etter administrering av 10 μg/kg LPS hos smågris funnet å være i størrelsesorden 32 %. Når 100 U/kg CIAP ble administrert som en infusjon over 50 minutter, og nådde steady state-nivåer på 400 U/L, var reduksjonen i TNFα etter LPS-utfordring vesentlig (70 %), sammenlignet med TNFα-nivåer kun etter LPS. En serie av disse studiene viste at doser på 100-120 U/kg administrert over 50 minutter effektivt kunne redusere LPS-toksisitet ved steady state-nivåer rundt 400 U/L, omtrent 10 ganger de normale plasmanivåene av alkalisk fosfatase (40 U/L). hos smågriser). Videre er det anslått at de ovennevnte doseringene effektivt kan avgifte 10 μg LPS/kg hos smågriser, som representerer en LPS-ekvivalent avledet fra ca. 1010 kolonidannende enheter (cfu) av E.coli. Disse mengder sirkulerende bakterier er ikke lett å etablere hos en sepsispasient. Det er anslått (personlig kommunikasjon, Prof. S. van Deventer, Academic Medical Centre, Amsterdam) at bakteriemengden hos disse pasientene er mindre enn 107 bakterier totalt, noe som tilsvarer ca. 2x105 cfu/kg.

Oppsummert, hos smågriser var 160 U/kg AP i stand til å avgifte en mengde LPS tilsvarende 1010 cfu E. Coli/kg, som er omtrent 50 000 ganger forventet mengde bakterier hos sepsispasienter. Vi forventer derfor at dosen brukt til mennesker (200 U/kg) administrert over 24 timer er i stand til å avgifte mengden LPS som er tilstede hos sepsispasienter. Denne dosen vil resultere i 5 ganger normalt plasmanivå av alkalisk fosfatase som ble godt tolerert under de tidligere kliniske forsøkene. Siden effekten av antibiotikabehandling forventes å oppstå innen timer etter administrering, bestemte vi oss for å etablere dette steady state-nivået av AP så raskt som mulig, noe som forklarer den innledende boluslignende administreringen ved kort infusjon, etterfulgt av en forlenget steady state-infusjon.