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Transplante Alogênico de Células Hematopoiéticas para Pacientes com Regime Baseado em Bussulfex (LCCC0510)

16 de junho de 2017 atualizado por: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Transplante Alogênico de Células Hematopoiéticas para Pacientes com Distúrbios Hematológicos Submetidos a Tratamento de Dose Ajustada com um Regime Terapêutico Máximo Intensivo Baseado em Bussulfex

JUSTIFICATIVA: Administrar quimioterapia, como fludarabina e bussulfano, antes de um transplante de células-tronco periféricas do doador ajuda a interromper o crescimento de células cancerígenas ou anormais. Também ajuda a impedir que o sistema imunológico do paciente rejeite as células-tronco do doador. Quando as células-tronco saudáveis ​​de um doador são infundidas no paciente, elas podem ajudar a medula óssea do paciente a produzir células-tronco, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Às vezes, as células transplantadas de um doador podem produzir uma resposta imune contra as células normais do corpo. Administrar um anticorpo monoclonal, alentuzumabe, antes do transplante e tacrolimus após o transplante pode impedir que isso aconteça.

OBJETIVO: A fase I deste estudo identificou a dose máxima tolerada de busulfan após o tratamento de 40 pacientes em um esquema de escalonamento de dose. Estamos tratando agora mais 26 pacientes na parte da fase II do estudo com uma dose dirigida por farmacocinética (PK) da área total sob a curva (AUC) 6912 micrômetros (uM)-min/24 horas. Fizemos a transição para a parte da Fase II do estudo em outubro de 2009.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS:

primário

  • Fase I Objetivo: Identificar a dose máxima tolerada de infusão contínua IV de busulfan com base nos níveis sanguíneos derivados de uma dose de teste em conjunto com fludarabina, ATG e metotrexato mais tacrolimus para profilaxia de GVHD
  • Objetivo da Fase II: Determinar a taxa de sobrevida livre de doença (DFS) de um ano na dose máxima tolerada identificada durante a Fase I do estudo (alvo AUC 6912)

Secundário

  • Determine a sobrevida global e livre de doença de pacientes tratados com este regime.
  • Determine as toxicidades limitantes da dose desse regime nesses pacientes.
  • Determine a capacidade de dosagem de teste de bussulfano que resultaria na área desejada sob a curva de exposição à concentração de pacientes recebendo um regime de dose completa de bussulfano.
  • Determinar a incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro e quimerismo de DNA entre 1 mês e 2 anos após o transplante nesses pacientes.
  • Comparar as taxas de sobrevida global (OS) e sobrevida livre de doença (DFS) para pacientes tratados com Campath versus pacientes tratados com ATG/Metotrexato para controle de GVHD

ESBOÇO: Este é um estudo de grupo paralelo, não randomizado e aberto de busulfan. Os pacientes são estratificados de acordo com a relação do doador - doador aparentado compatível (MRD) versus doador não aparentado compatível (MUD).

  • Regime de condicionamento: Os pacientes recebem fosfato de fludarabina IV durante 30 minutos nos dias -7 a -3 e busulfan IV durante 2 horas uma vez nos dias -15 a -10 e depois IV continuamente durante 90 horas nos dias -7 a -4. Pacientes com DRM também recebem Metotrexato (MTX) nos Dias +1, +3 e +6. Pacientes com MUD recebem ATG nos dias -3 e -2 e MTX nos dias +1, +3 e +6.

Apenas a porção da Fase I: Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de bussulfano até que a dose máxima tolerada (MTD) seja determinada. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que 2 de 3 ou 2 de 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose.

  • Transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico: Os pacientes são submetidos a transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico no dia 0. Os pacientes então recebem sargramostim (GM-CSF) por via subcutânea começando no dia 5 e continuando até a recuperação das contagens sanguíneas.
  • Profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD): os pacientes recebem tacrolimus oral duas vezes ao dia nos dias -1 a 180 ou nos dias -1 a 240.
  • Infusão de linfócitos do doador (DLI): Pacientes que não atingem CR, não têm GVHD e estão sem imunossupressores por pelo menos 30 dias podem receber até 3 DLIs, com pelo menos 8 semanas de intervalo, após a conclusão do tacrolimo.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por até 5 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

54

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599-7295
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos a 53 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Diagnóstico confirmado histologicamente de qualquer um dos seguintes:

Leucemia linfocítica crônica ou leucemia prolinfocítica Refratária à quimioterapia ou doença avançada após ≥ 3 tratamentos anteriores Leucemia mielóide crônica Diagnóstico baseado em anormalidades citogenéticas t(9;22) ou t(9;12) relacionadas E caracterizadas por contagens elevadas de glóbulos brancos (WBC) em sangue periférico ou medula Pacientes com doença progressiva em uso de mesilato de imatinibe ou outros inibidores de proteína tirosina quinase; menos do que uma resposta completa (CR) de hibridização in situ fluorescente ou citogenética principal (CR) após um mínimo de 6 meses de terapia direcionada; ou menos que uma FISH completa ou resposta citogenética após 12 meses de terapia direcionada são elegíveis Pacientes com outras anormalidades citogenéticas, como t(9;12), associadas a um curso clínico agressivo são elegíveis Linfoma não-Hodgkin (NHL) ou Linfoma de Hodgkin Qualquer classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) subtipo histológico permitido Deve ter doença avançada, conforme definido por recaída após CR inicial ou falha em atingir CR OU considerado como tendo menos de 30% de probabilidade de resposta durável com um transplante autólogo de células-tronco Refratário baixo Histologias de NHL de grau intermediário ou agressivo de grandes células ou linfoma de células do manto permitidas Leucemia mielóide aguda (LMA) Doença de alto risco na primeira CR (CR1) OU evidência de qualquer doença recorrente além de CR1 Indivíduos de alto risco são aqueles que requerem mais de 1 curso de terapia de indução para alcançar a remissão; aqueles com doença extramedular na apresentação; ou aqueles com anormalidades citogenéticas de alto risco (anormalidades dos cromossomos 5, 7, 2, trissomia 8 ou 3) ou > 2 anormalidades citogenéticas

  • Mieloma múltiplo
  • Síndromes mielodisplásicas (SMD) Deve ter MDS definido pelos critérios da OMS com > 5% de blastos ou anormalidades citogenéticas de alto risco (anormalidades dos cromossomos 5, 7, 2, trissomia 8 ou 3)
  • Leucemia linfoblástica aguda (ALL) Doença de alto risco em CR1 OU além de CR1 A doença de alto risco inclui o seguinte: t(9;22) ou t(4;11); WBC > 30.000/mm³ na apresentação; fenótipo não-célula T; ou mais de 30 anos

  • Mielofibrose/metaplasia mieloide agnogênica

    • Os pacientes devem ser dependentes de transfusão ou ter evidência de LMA em evolução, conforme evidenciado por um excesso de blastos ou um estado de falência/fibrose da medula

    • Distúrbios mieloproliferativos com doença avançada (por exemplo, policitemia vera progressiva ou de fase gasta, mielofibrose ou trombocitemia essencial)

      • Qualquer uma das seguintes categorias de doadores são aceitáveis*:

  • Antígeno leucocitário humano (HLA) - idêntico ou 1 irmão com antígeno incompatível (5/6, 6/6 ou 8/10) doador

    • Tipagem sorológica mínima necessária para classe I (A, B); tipagem molecular necessária para a classe II (DRB1)

  • 8/10 doador não aparentado compatível (MUD)

    • É necessária a análise molecular em HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1 (8/10 correspondência) por digitação de alta resolução

  • 5/6 LAMA

    • Análise molecular em HLA-A, -B e -DRB1 necessária Observação: *Sem doadores singênicos

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

  • Status de desempenho 0-2
  • Bilirrubina ≤ 2 vezes o limite superior do normal (ULN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2 vezes LSN
  • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
  • Não está grávida ou amamentando
  • teste de gravidez negativo
  • Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes
  • Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) > 60% sem doença pulmonar sintomática
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% por varredura de aquisição multigatada (MUGA)

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Doença cardiovascular grave ou não controlada, doença pulmonar ou infecção que, na opinião do médico assistente, tornaria este estudo excessivamente perigoso para o paciente Outra doença grave que limitaria a sobrevida a < 2 anos Condição psiquiátrica que impediria a adesão ao estudo Diabetes melito não controlado ou infecção grave ativa Segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanomatoso Hipersensibilidade conhecida a produtos derivados de E. coli HIV positivo

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

  • Consulte as características da doença

  • Mais de 4 semanas desde quimioterapia, radioterapia ou cirurgia anteriores

    • Radioterapia craniana ou terapia intratecal como profilaxia contra recorrência do sistema nervoso central (SNC) nas últimas 4 semanas permitida (em pacientes de alto risco)

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Profilaxia GVHD

Indivíduos com doadores aparentados compatíveis (MRDs) foram tratados com tacrolimus e metotrexato com ou sem alentuzumabe para profilaxia da doença do enxerto versus hospedeiro. Os indivíduos também receberam busulfan e fludarabina.

Doadores não aparentados compatíveis (MUD) ou doadores aparentados incompatíveis (MMRD) recebem profilaxia para GVHD com globulina anti-timócito de coelho (ATG) + metotrexato. Os indivíduos também recebem busulfan, fludarabina e tacrolimus.
Biológico: globulina anti-timócito (ATG) de coelho
0,5 mg/kg no dia -3 e 2,5 mg/kg no dia -2
Biológico: linfócitos alogênicos terapêuticos
células totais mínimas de diferenciação (CD34+) de 3 x 10^6 células/kg e um máximo de 8 x 10^6 células/kg serão infundidas no dia 0
Medicamento: busulfan
Infusão IV contínua direcionada à PK durante 90 horas nos Dias -7 a -4.
Medicamento: fosfato de fludarabina
30 mg/m^2/dia x 5 dias de piggyback intravenoso (IVPB) durante 30 minutos nos Dias -7 a -3
Medicamento: tacrolimo
A dose inicial sugerida é de 0,03 mg/kg VO duas vezes a partir do dia -1
Procedimento: transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas
Uma dose total mínima de células CD34+ de 3 x 10^6 células/kg e máxima de 8 x 10^6 células/kg será infundida no dia 0
Procedimento: transplante de células-tronco do sangue periférico
dose total mínima de células CD34+ de 3 x 10^6 células/kg e um máximo de 8 x 10^6 células/kg será infundida no dia 0
Medicamento: metotrexato
5 mg/m^2 nos dias +1, +3 e +6

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de sobrevida livre de recaída (RFS) de três anos na dose máxima tolerada identificada durante a Fase I do estudo (alvo AUC 6912)
Prazo: Três anos pós-transplante
A recidiva é definida como novos ou aumentados locais de doença ou uma medula positiva após uma resposta completa (CR). O RFS foi calculado como a porcentagem de pacientes que estavam vivos e sem recidiva em 3 anos
Três anos pós-transplante
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs)
Prazo: primeiras 6 semanas ou 42 dias após a infusão de células-tronco
A toxicidade limitante da dose será definida como qualquer grau 3 irreversível ou qualquer toxicidade não hematológica de grau 4 relacionada à infusão de bussulfano e não à doença do enxerto contra o hospedeiro ou infecção tardia após a recuperação do período inicial de mielossupressão. A dose máxima tolerada (MTD) é definida como a dose com probabilidade de toxicidade limitante da dose (DLT) de 0,25. A dose de infusão contínua IV de bussulfano com base nos níveis sanguíneos derivados de uma dose de teste em conjunto com fludarabina e alemtuzumabe mais tacrolimus para profilaxia de GVHD.
primeiras 6 semanas ou 42 dias após a infusão de células-tronco

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Capacidade de dosagem de teste de bussulfano que resultaria na área desejada sob a exposição de concentração da curva de pacientes recebendo um regime de dose completa de bussulfano
Prazo: Dia -15 ao Dia -11
Doses de teste de busulfan foram administradas e os níveis plasmáticos foram medidos para determinar uma estimativa de dosagem de AUC. A capacidade é relatada como a precisão com a qual essas metas de dose de teste previram os níveis reais médios de AUC de 90 horas. A precisão de direcionamento de dose foi estimada pela raiz do erro quadrático médio.
Dia -15 ao Dia -11
Incidência de doença do enxerto versus hospedeiro em pacientes entre um mês e dois anos após o transplante
Prazo: 100 dias após o transplante

A DECH pode ser leve, moderada ou grave, dependendo das diferenças no tipo de tecido entre paciente e doador. A DECH pode ser aguda ou crônica. Seus sintomas podem incluir:

  • Erupções cutâneas, que incluem queimação e vermelhidão, que surgem nas palmas das mãos ou plantas dos pés e podem se espalhar para o tronco e, eventualmente, para todo o corpo
  • Formação de bolhas, fazendo com que a superfície da pele exposta se descasque em casos graves
  • Náuseas, vômitos, cólicas abdominais, diarreia e perda de apetite, o que pode indicar que o trato gastrointestinal (digestivo) foi afetado
  • Icterícia ou amarelecimento da pele, o que pode indicar dano hepático
  • Secura excessiva da boca e garganta, levando a úlceras
  • Secura dos pulmões, vagina e outras superfícies
100 dias após o transplante
Incidência de quimerismo de DNA em pacientes entre um mês após o transplante
Prazo: 30 dias pós transplante
O quimerismo do ácido desoxirribonucleico (DNA) é uma medida que identifica os perfis genéticos do receptor do transplante e do doador e, em seguida, avalia a extensão da mistura no sangue, medula óssea ou outro tecido do receptor.
30 dias pós transplante
Sobrevivência geral
Prazo: Três anos pós-transplante
Porcentagem de participantes vivos 3 anos após o transplante
Três anos pós-transplante

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)
Otsuka America Pharmaceutical

Investigadores

  • Investigador principal: Thomas C. Shea, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de outubro de 2005

Conclusão Primária (Real)

1 de novembro de 2015

Conclusão do estudo (Real)

1 de novembro de 2015

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

14 de março de 2007

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

15 de março de 2007

Primeira postagem (Estimativa)

16 de março de 2007

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

17 de julho de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de junho de 2017

Última verificação

1 de junho de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • LCCC 0510
  • P30CA016086 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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