ATG/PTCy em Haplo-PBSCT Randomizado Controlado, Multicêntrico (ATG/PTCy)

A doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (aGvHD) é o obstáculo mais importante do transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas (Haplo-HSCT) para o tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas. Nas últimas duas décadas, os resultados do Haplo-HSCT melhoraram visivelmente devido a estratégias eficazes de profilaxia para aGvHD, como a depleção de células T in vivo (TCD) com globulina antitimócito (ATG) ou ciclofosfamida pós-transplante (PTCy) .

Os esquemas de profilaxia de GvHD baseados em imunoglobulina anti-timócito humano de coelho (ATG 10mg/kg, Thymoglobin®, Genzyme Polyclonals S.A.S) preveniram efetivamente a ocorrência de aGvHD grau II-IV com uma incidência de 33,4%-46%, grau III- IV aGvHD 12%-14,9%, mas as incidências de reativação de citomegalovírus (CMV) e vírus EB (EBV) foram maiores devido a uma reconstituição imunológica mais lenta(2-4). Os ICs de 100 dias de viremia por CMV e EBV foram de 61%-64% e acima de 50%, respectivamente. Embora os esquemas baseados em ATG tenham alcançado excelentes resultados, as incidências de aGvHD e a reativação do vírus pós-transplante ainda são maiores, afetando a sobrevida a longo prazo dos pacientes.

O regime de PTCy para prevenção de GvHD foi desenvolvido em 1999 pelo grupo de St. Johns Hopkin em Baltimore (1) e teve excelentes resultados com os ICs de 34% graus II-IV e de 6% graus III-IV aGvHD no dia 200 em haplo-transplante de medula óssea (Haplo-BMT) (7), respectivamente. As incidências de infecção viral e fúngica em Haplo-HSCT com PTCy para profilaxia de GvHD foram muito menores do que os regimes baseados em ATG. Ruggeri A（8）et al analisou retrospectivamente os efeitos de diferentes fontes de células-tronco (BM vs PBSC) nos resultados do transplante em Haplo-HSCT com PTCy. Os resultados mostraram que a BM foi associada a uma menor incidência de DECH aguda graus II-IV e graus III-IV (21% vs 38%, P ≤ 0,01; e 4% vs 14%, P < 0,01, respectivamente), o que foi posteriormente confirmado pelo estudo de Bashey A et al' (9). Esses dados indicam que o regime de PTCy não tem os mesmos efeitos para profilaxia de GvHD com enxerto de PBSC em comparação com enxerto de BM em Haplo-HSCT.

Um novo regime, que é composto de baixa dose de ATG (5 mg/kg) e baixa dose de PTCy (uma dose de PTCy, 50mg/kg) para profilaxia de GvHD em Haplo-PBSCT para pacientes com neoplasias hematológicas, foi projetado para diminuir o risco de aGvHD e diminuir a incidência de reativação do vírus. Um ensaio clínico prospectivo de fase II (Clinicaltrials.org NCT03395860) foi realizado para avaliar a eficácia com baixa dose de ATG seguida de baixa dose de PTCy como profilaxia de GvHD. Trinta e dois pacientes diagnosticados com malignidades hematológicas foram incluídos neste estudo. Todos os pacientes receberam regimes de condicionamento mieloablativo, exceto três pacientes. As incidências cumulativas (ICs) de GvHD aguda de graus II-IV e III-IV foram de 19,4% (95% CI, 5,5-33,3%) e 6,9% (95% CI 0-16,3%) no dia 100, respectivamente. A probabilidade de recaída em um ano foi de 25,1% (95% CI, 7,3-42,9%). As probabilidades de um ano de sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) foi de 59% (95% CI, 33,3%-84,7%) e 78,4% (95% CI, 63%-93,8%), respectivamente. Os CIs de reativação de CMV e reativação de EBV no dia 180 foram de 37,5% (IC de 95%, 19,8-55,2%) e 40,6% (95% CI, 22,6-58,6%), respectivamente. Os resultados sugeriram que a dose baixa de ATG com baixa dose de PTCy como profilaxia de GvHD em Haplo-PBSCT teve atividade promissora. Um estudo prospectivo randomizado é necessário para comparar a eficácia deste regime com regimes baseados em ATG ou PTCy em Haplo-PBSCT.