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Allogene hämatopoetische Zelltransplantation für Patienten mit Busulfex-basiertem Regime (LCCC0510)

16. Juni 2017 aktualisiert von: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Allogene hämatopoetische Zelltransplantation für Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, die sich einer dosisangepassten Behandlung mit einem maximal intensiven therapeutischen Schema auf Busulfex-Basis unterziehen

BEGRÜNDUNG: Die Gabe einer Chemotherapie, wie Fludarabin und Busulfan, vor einer Transplantation peripherer Spenderstammzellen hilft, das Wachstum von Krebs oder abnormalen Zellen zu stoppen. Es hilft auch, das Immunsystem des Patienten daran zu hindern, die Stammzellen des Spenders abzustoßen. Wenn die gesunden Stammzellen eines Spenders in den Patienten infundiert werden, können sie dem Knochenmark des Patienten helfen, Stammzellen, rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen herzustellen. Manchmal können die transplantierten Zellen eines Spenders eine Immunantwort gegen die normalen Körperzellen auslösen. Die Gabe eines monoklonalen Antikörpers, Alemtuzumab, vor der Transplantation und Tacrolimus nach der Transplantation kann dies verhindern.

ZWECK: Der Phase-I-Teil dieser Studie identifizierte die maximal tolerierte Dosis von Busulfan nach der Behandlung von 40 Patienten mit einem Dosiseskalationsschema. Wir behandeln jetzt weitere 26 Patienten im Phase-II-Teil der Studie mit einer auf die Pharmakokinetik (PK) gerichteten Dosis mit einer Gesamtfläche unter der Kurve (AUC) von 6912 Mikrometer (µM)-min/24 Stunden. Wir sind im Oktober 2009 zum Phase-II-Teil der Studie übergegangen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

Primär

  • Phase-I-Ziel: Bestimmung der maximal verträglichen Dosis von Busulfan zur kontinuierlichen intravenösen Infusion basierend auf Blutspiegeln, die aus einer Testdosis in Verbindung mit Fludarabin, ATG und Methotrexat plus Tacrolimus zur GVHD-Prophylaxe abgeleitet wurden
  • Ziel der Phase II: Bestimmung der Rate des krankheitsfreien Überlebens (DFS) nach einem Jahr bei der maximal tolerierten Dosis, die in Phase I der Studie identifiziert wurde (Ziel-AUC 6912)

Sekundär

  • Bestimmen Sie das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben von Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
  • Bestimmen Sie die dosislimitierenden Toxizitäten dieses Regimes bei diesen Patienten.
  • Bestimmen Sie die Kapazität der Testdosierung von Busulfan, die zu der gewünschten Konzentrations-Exposition der Fläche unter der Kurve von Patienten führen würde, die ein Volldosis-Busulfan-Regime erhalten.
  • Bestimmen Sie die Inzidenz von Graft-versus-Host-Krankheit und DNA-Chimärismus zwischen 1 Monat und 2 Jahren nach der Transplantation bei diesen Patienten.
  • Vergleichen Sie die Raten des Gesamtüberlebens (OS) und des krankheitsfreien Überlebens (DFS) für Patienten, die mit Campath behandelt wurden, mit Patienten, die mit ATG/Methotrexat zur GVHD-Kontrolle behandelt wurden

ÜBERBLICK: Dies ist eine nicht-randomisierte, offene Parallelgruppenstudie zu Busulfan. Die Patienten werden nach Spenderbeziehung stratifiziert – passender verwandter Spender (MRD) vs. passender nicht verwandter Spender (MUD).

  • Konditionierung: Die Patienten erhalten Fludarabinphosphat i.v. über 30 Minuten an den Tagen -7 bis -3 und Busulfan i.v. über 2 Stunden einmal innerhalb der Tage -15 bis -10 und dann kontinuierlich über 90 Stunden an den Tagen -7 bis -4 i.v. Patienten mit einer MRD erhalten an den Tagen +1, +3 und +6 auch Methotrexat (MTX). Patienten mit MUD erhalten ATG an den Tagen –3 und –2 und MTX an den Tagen +1, +3 und +6.

Nur Phase-I-Teil: Kohorten von 3-6 Patienten erhalten eskalierende Busulfan-Dosen, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt.

  • Allogene Transplantation peripherer Blutstammzellen: Die Patienten werden am Tag 0 einer allogenen Transplantation peripherer Blutstammzellen unterzogen. Die Patienten erhalten dann subkutan Sargramostim (GM-CSF), beginnend am Tag 5 und fortgesetzt, bis sich die Blutwerte erholen.
  • Prophylaxe der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD): Die Patienten erhalten Tacrolimus oral zweimal täglich an den Tagen -1 bis 180 oder an den Tagen -1 bis 240.
  • Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI): Patienten, die keine CR erreichen, keine GVHD haben und mindestens 30 Tage lang keine Immunsuppressiva erhalten haben, können nach Abschluss der Tacrolimus-Behandlung bis zu 3 DLIs im Abstand von mindestens 8 Wochen erhalten.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 5 Jahre lang regelmäßig nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

54

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599-7295
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 53 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN

Histologisch gesicherte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

Chronische lymphatische Leukämie oder prolymphatische Leukämie Chemotherapie-refraktäre oder fortgeschrittene Erkrankung nach ≥ 3 Vorbehandlungen Chronische myeloische Leukämie Diagnose basierend auf t(9;22) oder verwandten t(9;12) zytogenetischen Anomalien UND gekennzeichnet durch erhöhte Leukozytenzahlen (WBC) in peripheres Blut oder Knochenmark Patienten mit fortschreitender Erkrankung unter Imatinibmesylat oder anderen Protein-Tyrosinkinase-Inhibitoren; weniger als eine vollständige zytogenetische oder fluoreszierende In-situ-Hybridisierung (FISH) vollständiges Ansprechen (CR) nach mindestens 6 Monaten zielgerichteter Therapie; oder weniger als ein vollständiges FISH- oder zytogenetisches Ansprechen nach 12 Monaten zielgerichteter Therapie sind förderfähig Hodgkin-Lymphom Jeder histologische Subtyp der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zulässig Muss eine fortgeschrittene Erkrankung haben, definiert als Rückfall nach anfänglicher CR oder Nichterreichen einer CR ODER mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 30 % eines dauerhaften Ansprechens auf eine autologe Stammzelltransplantation Refraktär niedrig -Grad NHL-Histologien oder jedes intermediäre oder aggressive großzellige oder Mantelzell-Lymphom zulässig Akute myeloische Leukämie (AML) Hochrisikoerkrankung in der ersten CR (CR1) ODER Nachweis einer wiederkehrenden Krankheit über CR1 hinaus Personen mit hohem Risiko sind diejenigen, die mehr als 1 benötigen Verlauf der Induktionstherapie, um eine Remission zu erreichen; diejenigen mit extramedullärer Erkrankung bei der Präsentation; oder solche mit zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko (Anomalien der Chromosomen 5, 7, 2, Trisomie 8 oder 3) oder > 2 zytogenetische Anomalien

  • Multiples Myelom
  • Myelodysplastische Syndrome (MDS) Muss ein nach WHO-Kriterien definiertes MDS mit > 5 % Blasten oder zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko (Anomalien der Chromosomen 5, 7, 2, Trisomie 8 oder 3) haben
  • Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) Hochrisiko-Erkrankung in CR1 ODER jenseits von CR1 Hochrisiko-Erkrankung umfasst Folgendes: t(9;22) oder t(4;11); WBC > 30.000/mm³ bei Vorstellung; Nicht-T-Zell-Phänotyp; oder älter als 30 Jahre

  • Myelofibrose/agnogene myeloische Metaplasie

    • Die Patienten müssen transfusionsabhängig sein oder Anzeichen einer sich entwickelnden AML aufweisen, wie durch einen Überschuss an Blasten oder einen Zustand von Knochenmarkversagen/-fibrose nachgewiesen wird

    • Myeloproliferative Erkrankungen mit fortgeschrittener Erkrankung (z. B. progressive oder abgelaufene Polycythaemia vera, Myelofibrose oder essentielle Thrombozythämie)

      • Jede der folgenden Kategorien von Spendern ist akzeptabel*:

  • Human Leucocyte Antigen (HLA)-identischer oder 1 Antigen-fehlgepaarter Geschwisterspender (5/6, 6/6 oder 8/10).

    • Minimale serologische Typisierung erforderlich für Klasse I (A, B); molekulare Typisierung erforderlich für Klasse II (DRB1)

  • 8/10 passender nicht verwandter Spender (MUD)

    • Eine molekulare Analyse bei HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1 (8/10 Übereinstimmung) durch Typisierung mit hoher Auflösung ist erforderlich

  • 5/6 SCHLAMM

    • Molekularanalyse bei HLA-A, -B und -DRB1 erforderlich Hinweis: *Keine syngenen Spender

PATIENTENMERKMALE:

  • Leistungsstatus 0-2
  • Bilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2-fache ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Schwangerschaftstest negativ
  • Fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) > 60 % ohne symptomatische Lungenerkrankung
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan

AUSSCHLUSSKRITERIEN Unkontrollierte oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen oder Infektionen, die diese Studie nach Ansicht des behandelnden Arztes unangemessen gefährlich für den Patienten machen würden. Andere schwere Erkrankungen, die das Überleben auf < 2 Jahre begrenzen würden Unkontrollierter Diabetes mellitus oder aktive schwere Infektion Aktive Zweitmalignome außer nicht-melanomatösem Hautkrebs Bekannte Überempfindlichkeit gegen von E. coli abgeleitete Produkte HIV-Positivität

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

  • Siehe Krankheitsmerkmale

  • Mehr als 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation

    • Kraniale Strahlentherapie oder intrathekale Therapie als Prophylaxe gegen ein Rezidiv des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb der letzten 4 Wochen erlaubt (bei Hochrisikopatienten)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: GVHD-Prophylaxe

Patienten mit Matched-Related-Spendern (MRDs) wurden mit Tacrolimus und Methotrexat mit oder ohne Alemtuzumab zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Krankheit behandelt. Die Patienten erhielten auch Busulfan und Fludarabin.

Probanden mit passendem unverwandtem Spender (MUD) oder fehlgepaartem verwandtem Spender (MMRD) erhalten eine GVHD-Prophylaxe mit Kaninchen-Anti-Thymozytenglobulin (ATG) + Methotrexat. Die Probanden erhalten auch Busulfan, Fludarabin und Tacrolimus.
Biologisch: Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (ATG)
0,5 mg/kg am Tag –3 und 2,5 mg/kg am Tag –2
Biologisch: therapeutische allogene Lymphozyten
am Tag 0 werden mindestens 3 x 10^6 Zellen/kg Gesamtcluster von Differenzierungszellen (CD34+) und maximal 8 x 10^6 Zellen/kg infundiert
Arzneimittel: busulfan
PK-gerichtete kontinuierliche IV-Infusion über 90 Stunden an den Tagen -7 bis -4.
Arzneimittel: Fludarabinphosphat
30 mg/m^2/Tag x 5 Tage intravenöser Huckepack (IVPB) über 30 Minuten an den Tagen -7 bis -3
Arzneimittel: Tacrolimus
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,03 mg/kg p.o. 2-mal täglich ab Tag -1
Verfahren: allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
Am Tag 0 wird eine minimale CD34+-Gesamtdosis von 3 x 10^6 Zellen/kg und maximal 8 x 10^6 Zellen/kg infundiert
Verfahren: Transplantation peripherer Blutstammzellen
Am Tag 0 wird eine minimale Gesamt-CD34+-Zelldosis von 3 x 10^6 Zellen/kg und maximal 8 x 10^6 Zellen/kg infundiert
Arzneimittel: Methotrexat
5 mg/m^2 an den Tagen +1, +3 und +6

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dreijährige rezidivfreie Überlebensrate (RFS) bei der maximal tolerierten Dosis, die während Phase I der Studie identifiziert wurde (Ziel-AUC 6912)
Zeitfenster: Drei Jahre nach der Transplantation
Ein Rezidiv ist definiert als neue oder vermehrte Krankheitsherde oder positives Knochenmark nach vollständiger Remission (CR). Der RFS wurde als Prozentsatz der Patienten berechnet, die nach 3 Jahren lebten und keinen Rückfall hatten
Drei Jahre nach der Transplantation
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: ersten 6 Wochen oder 42 Tage nach der Stammzelleninfusion
Dosislimitierende Toxizität wird definiert als jede irreversible nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4, die mit der Busulfan-Infusion in Zusammenhang steht und nicht mit der Graft-versus-Host-Krankheit oder späten Infektion nach Genesung von der Anfangsphase der Myelosuppression. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) ist definiert als die Dosis mit einer Wahrscheinlichkeit der dosislimitierenden Toxizität (DLT) von 0,25. Die Dosis der Busulfan-Dauerinfusion i.v. basiert auf Blutspiegeln, abgeleitet von einer Testdosis in Verbindung mit Fludarabin und Alemtuzumab plus Tacrolimus zur GVHD-Prophylaxe.
ersten 6 Wochen oder 42 Tage nach der Stammzelleninfusion

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kapazität der Testdosierung von Busulfan, die zu dem gewünschten Bereich unter der Kurve der Konzentrationsexposition von Patienten führen würde, die eine Volldosis-Busulfan-Behandlung erhalten
Zeitfenster: Tag -15 bis Tag -11
Es wurden Testdosen von Busulfan verabreicht und die Plasmaspiegel gemessen, um eine Zielschätzung der AUC-Dosierung zu bestimmen. Die Kapazität wird als die Genauigkeit angegeben, mit der diese Testdosisziele die tatsächlichen mittleren AUC-Werte über 90 Stunden vorhersagten. Die Genauigkeit der Dosiszieleinstellung wurde durch den mittleren quadratischen Fehler geschätzt.
Tag -15 bis Tag -11
Inzidenz der Graft-versus-Host-Krankheit bei Patienten zwischen einem Monat und zwei Jahren nach der Transplantation
Zeitfenster: 100 Tage nach der Transplantation

GVHD kann je nach den Unterschieden im Gewebetyp zwischen Patient und Spender leicht, mittelschwer oder schwer sein. GVHD kann akut oder chronisch sein. Seine Symptome können umfassen:

  • Hautausschläge, einschließlich Brennen und Rötung, die an den Handflächen oder Fußsohlen ausbrechen und sich auf den Rumpf und schließlich auf den ganzen Körper ausbreiten können
  • Blasenbildung, die in schweren Fällen zum Abplatzen der exponierten Hautoberfläche führt
  • Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Durchfall und Appetitlosigkeit, was darauf hindeuten kann, dass der Magen-Darm-Trakt (Verdauungstrakt) betroffen ist
  • Gelbsucht oder eine Gelbfärbung der Haut, die auf eine Leberschädigung hinweisen kann
  • Übermäßige Trockenheit von Mund und Rachen, die zu Geschwüren führt
  • Trockenheit der Lunge, der Vagina und anderer Oberflächen
100 Tage nach der Transplantation
Inzidenz von DNA-Chimärismus bei Patienten zwischen einem Monat nach der Transplantation
Zeitfenster: 30 Tage nach der Transplantation
Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Chimärismus ist ein Maß, das die genetischen Profile des Transplantatempfängers und des Spenders identifiziert und dann das Ausmaß der Mischung im Blut, Knochenmark oder anderem Gewebe des Empfängers bewertet.
30 Tage nach der Transplantation
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Drei Jahre nach der Transplantation
Prozentsatz der Teilnehmer, die 3 Jahre nach der Transplantation leben
Drei Jahre nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)
Otsuka America Pharmaceutical

Ermittler

  • Hauptermittler: Thomas C. Shea, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. März 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. März 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. März 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. Juli 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Juni 2017

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LCCC 0510
  • P30CA016086 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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