Sorafenib Plus Tegafur/Uracil (UFUR®) para Carcinoma Hepatocelular (CHC)

O prognóstico para pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) metastático ou localmente avançado é ruim. O papel da quimioterapia sistêmica convencional tem sido muito limitado porque a maioria dos agentes quimioterápicos são ineficazes e relativamente tóxicos para pacientes com CHC, que tendem a ter poucas reservas de funções orgânicas devido à cirrose hepática. A terapia de alvo molecular, que visa vias de sinalização desordenadas de células cancerígenas ou seu microambiente, é promissora para HCC.

Sorafenib (BAY 43-9006), uma nova bi-aril ureia, é um potente inibidor de VEGFR2 e Raf quinase. A atividade clínica do sorafenibe no CHC foi testada em um estudo de fase II (estudo Bayer 10874), que envolveu um total de 137 pacientes com CHC avançado. Houve 4% de resposta parcial documentada, 5% de resposta secundária e 55% de doença estável. A progressão livre de 6 meses para a coorte foi de 40%. Atualmente, existem dois estudos randomizados em larga escala em andamento de sorafenibe em pacientes com CHC avançado em todo o mundo. Nesta proposta de estudo, propomos combinar sorafenibe com quimioterapia metronômica no tratamento de pacientes com CHC avançado. Foi recentemente demonstrado que a quimioterapia citotóxica, quando administrada em baixa dose, de forma contínua e ininterrupta (ou seja, a quimioterapia "metronômica"), inibe a angiogênese tumoral. O efeito antiangiogênese da quimioterapia metronômica pode ser potencializado pela combinação dos inibidores da via VEGF/VEGFR. O UFUR®, um medicamento composto de tegafur e uracil, é uma preparação de 5-fluorouracil (5-FU) oralmente ativa. A atividade de tegafur/uracil no CHC foi testada em dois estudos de fase II de escala relativamente pequena, com taxas objetivas de resposta tumoral variando de 0 a 18%. Curiosamente, tegafur e seus metabólitos, incluindo ácido γ-hidroxibutírico e γ-butirolactona, demonstraram ser potentes inibidores da angiogênese em vários modelos pré-clínicos. Portanto, o tegafur/uracil (UFUR®), que possui potencial atividade anti-CHC e interessante atividade anti-angiogênese, é um candidato a droga ideal para melhorar a eficácia do sorafenibe no CHC.