Sorafenib Plus Tegafur/Uracil (UFUR®) per carcinoma epatocellulare (HCC)

La prognosi per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) metastatico o localmente avanzato è infausta. Il ruolo della chemioterapia sistemica convenzionale è stato molto limitato perché la maggior parte degli agenti chemioterapici sono inefficaci e relativamente tossici per i pazienti con HCC che tendono ad avere scarse riserve di funzione d'organo a causa della cirrosi epatica. La terapia a bersaglio molecolare, che mira a percorsi di segnalazione squilibrati delle cellule tumorali o del loro microambiente, è promettente per l'HCC.

Sorafenib (BAY 43-9006), una nuova bi-aril urea, è un potente inibitore di VEGFR2 e Raf chinasi. L'attività clinica di sorafenib nell'HCC è stata testata in uno studio di fase II (studio Bayer 10874), che ha arruolato un totale di 137 pazienti con HCC avanzato. C'era il 4% di risposta parziale documentata, il 5% di risposta minore e il 55% di malattia stabile. La progressione libera a 6 mesi per la coorte era del 40%. Attualmente, sono in corso due studi randomizzati su larga scala di sorafenib in pazienti con HCC avanzato in tutto il mondo. In questa proposta di studio, proponiamo di combinare sorafenib con la chemioterapia metronomica nel trattamento di pazienti con HCC avanzato. È stato recentemente dimostrato che la chemioterapia citotossica, quando somministrata in modo continuativo e ininterrotto a basso dosaggio (cioè la chemioterapia "metronomica"), inibisce l'angiogenesi tumorale. L'effetto anti-angiogenesi della chemioterapia metronomica può essere potenziato combinando gli inibitori della via VEGF/VEGFR. UFUR®, un farmaco composito composto da tegafur e uracile, è una preparazione di 5-fluorouracile (5-FU) attiva per via orale. L'attività del tegafur/uracile nell'HCC è stata testata in due studi di fase II su scala relativamente ridotta, con tassi di risposta obiettiva del tumore compresi tra lo 0 e il 18%. È interessante notare che il tegafur e i suoi metaboliti, inclusi l'acido γ-idrossibutirrico e il γ-butirrolattone, hanno dimostrato di essere potenti inibitori dell'angiogenesi in diversi modelli preclinici. Pertanto, il tegafur/uracile (UFUR®), che ha una potenziale attività anti-HCC e un'interessante attività anti-angiogenesi, è un farmaco candidato ideale per migliorare l'efficacia di sorafenib nell'HCC.