Sorafenib Plus Tegafur/Uracil (UFUR®) für hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die Prognose für Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC) ist schlecht. Die Rolle der konventionellen systemischen Chemotherapie war bisher sehr begrenzt, da die meisten Chemotherapeutika unwirksam und relativ toxisch für HCC-Patienten sind, die aufgrund einer Leberzirrhose tendenziell über schlechte Organfunktionsreserven verfügen. Die molekular zielgerichtete Therapie, die auf gestörte Signalwege von Krebszellen oder ihrer Mikroumgebung abzielt, ist für HCC vielversprechend.

Sorafenib (BAY 43-9006), ein neuartiger Biarylharnstoff, ist ein wirksamer Inhibitor von VEGFR2 und Raf-Kinase. Die klinische Aktivität von Sorafenib bei HCC wurde in einer Phase-II-Studie (Bayer-Studie 10874) getestet, an der insgesamt 137 Patienten mit fortgeschrittenem HCC teilnahmen. Es gab 4 % dokumentiertes partielles Ansprechen, 5 % geringes Ansprechen und 55 % stabile Erkrankung. Die 6-Monats-Progressionsfreiheit für die Kohorte betrug 40 %. Derzeit laufen weltweit zwei groß angelegte randomisierte Studien mit Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC. In diesem Studienvorschlag schlagen wir vor, Sorafenib mit metronomischer Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem HCC zu kombinieren. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine zytotoxische Chemotherapie, wenn sie in niedriger Dosis, kontinuierlich und ununterbrochen verabreicht wird (d. h. die „metronomische“ Chemotherapie), die Tumorangiogenese hemmt. Der Anti-Angiogenese-Effekt der metronomischen Chemotherapie kann durch die Kombination der Inhibitoren des VEGF/VEGFR-Signalwegs verstärkt werden. UFUR®, ein zusammengesetztes Arzneimittel aus Tegafur und Uracil, ist ein oral wirksames 5-Fluorouracil (5-FU)-Präparat. Die Aktivität von Tegafur/Uracil bei HCC wurde in zwei relativ kleinen Phase-II-Studien getestet, wobei die objektiven Tumoransprechraten zwischen 0 und 18 % lagen. Interessanterweise haben sich Tegafur und seine Metaboliten, einschließlich γ-Hydroxybuttersäure und γ-Butyrolacton, in mehreren präklinischen Modellen als wirksame Inhibitoren der Angiogenese erwiesen. Daher ist Tegafur/Uracil (UFUR®), das potenzielle Anti-HCC-Aktivität und interessante Anti-Angiogenese-Aktivität aufweist, ein idealer Medikamentenkandidat zur Verbesserung der Wirksamkeit von Sorafenib bei HCC.