Sunitinibe no tratamento de pacientes com gliomas malignos recorrentes

Critério de inclusão:

• Estrato 1:

  • Atualmente não está recebendo um anticonvulsivante indutor enzimático

    • Pacientes recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos são elegíveis para este estrato
  • Astrocitoma de grau IV da OMS (glioblastoma multiforme [GBM]) confirmado histologicamente, incluindo gliossarcoma

• Estrato 2 (somente pacientes nos EUA):

  • Atualmente em dose estável de um anticonvulsivante indutor de enzima (com níveis séricos terapêuticos confirmados) por pelo menos 2 semanas antes do registro no estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • fenitoína
    • carbamazepina
    • fenobarbital
  • Astrocitoma de grau IV (GBM) confirmado histologicamente, gliossarcoma, astrocitoma de grau III, oligodendroglioma ou oligoastrocitoma misto

• Todos os pacientes devem ter evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética ou tomografia computadorizada realizada no máximo 14 dias antes do registro no estudo

  • Pacientes submetidos a cirurgia para doença progressiva com doença não mensurável em ressonância magnética pós-operatória, idealmente obtida dentro de 48 horas após a cirurgia (ou seja, ressecção macroscópica total macroscópica) são elegíveis
• Status de desempenho ECOG 0-2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Expectativa de vida > 3 meses
• Leucócitos ≥ 3.000/μL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Cálcio sérico ≤ 12,0 mg/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional
• Creatinina < 1,5 X LSN institucional
• Os pacientes devem ter QTc < 500 mseg

• Os seguintes grupos de pacientes são elegíveis, desde que tenham função cardíaca classe II da New York Heart Association no ECHO ou MUGA basal:

  • Aqueles com história de insuficiência cardíaca classe II que são assintomáticos no tratamento
  • Aqueles com exposição anterior à antraciclina
  • Aqueles que receberam radiação torácica central que incluiu o coração na porta de radioterapia

• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo

  • Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de receberem malato de sunitinibe
• Pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QTc (definido como intervalo QTc >= 500 ms), arritmia ventricular grave (TV ou FV > 3 batimentos consecutivos) ou outras anormalidades significativas no ECG são excluídos
• Pacientes com hipertensão mal controlada (PA sistólica ≥ 140 mm Hg ou PA diastólica ≥ 90 mm Hg) não são elegíveis
• Pacientes com qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter comprimidos de malato de sunitinibe são excluídos

• Pacientes com qualquer uma das seguintes condições são excluídos:

  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias de tratamento
  • Histórico de infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, angina estável ou instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico ou stent nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da NYHA
• Pacientes com anormalidades tireoidianas pré-existentes que são incapazes de manter a função tireoidiana na faixa normal com medicação são inelegíveis
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecções em curso ou ativas que requerem antibióticos ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo são inelegíveis
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo
• A amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com malato de sunitinibe
• Os pacientes são elegíveis se receberam até 1 regime de quimioterapia anterior
• ≥ 12 semanas devem ter decorrido desde a conclusão da radioterapia
• ≥ 4 semanas de quimioterapia citotóxica anterior não baseada em nitrosouréias
• ≥ 6 semanas de quaisquer nitrosouréias
• ≥ 2 semanas desde a última quimioterapia citostática, como cloridrato de erlotinibe ou tamoxifeno
• Pacientes que foram submetidos a radiocirurgia estereotáxica, quimioterapia intratumoral ou braquiterapia anteriores são elegíveis se a imagem funcional (PET ou SPECT scan, espectroscopia de RM ou ressonância magnética dinâmica) apoiar o diagnóstico de tumor recorrente ou doença recorrente for confirmado histologicamente
• Esteroides concomitantes são permitidos desde que os pacientes estejam em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 7 dias antes da avaliação inicial do tumor (ressonância magnética e/ou tomografia computadorizada)
• Pacientes que receberam tratamento anterior com qualquer outro agente antiangiogênico (por exemplo, bevacizumabe, sorafenibe, pazopanibe, AZD2171, PTK787 ou VEGF Trap) não são elegíveis

• Pacientes que requerem uso de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados da cumarina, como varfarina ou enoxaparina, são excluídos, embora doses de varfarina de até 2 mg por dia sejam permitidas para profilaxia de trombose

  • A heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o PT INR do paciente seja < 1,5
• O uso de agentes com potencial pró-arrítmico (por exemplo, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidona, indapamida ou flecainida) não é permitido durante o estudo
• Nenhum outro agente experimental ou comercial ou terapia não investigativa projetada para tratar a malignidade cerebral (ou seja, radioterapia, quimioterapia sistêmica ou intratumoral, agentes biológicos, imunoterapia ou terapia hormonal) é permitido durante o período do estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis

Critério de exclusão:

• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao malato de sunitinibe

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou radioterapia dentro de 12 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

  • Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia de grande porte