Sunitinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden malignen Gliomen

Einschlusskriterien:

• Schicht 1:

  • Derzeit kein enzyminduzierendes Antikonvulsivum erhalten

    • Patienten, die nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, sind für diese Schicht geeignet
  • Histologisch bestätigtes Astrozytom WHO-Grad IV (Glioblastoma multiforme [GBM]) einschließlich Gliosarkom

• Stratum 2 (nur USA-Patienten):

  • Derzeit auf stabiler Dosis eines enzyminduzierenden Antikonvulsivums (mit bestätigten therapeutischen Serumspiegeln) für mindestens 2 Wochen vor der Studienregistrierung, einschließlich einer der folgenden:

    • Phenytoin
    • Carbamazepin
    • Phenobarbital
  • Histologisch bestätigtes Grad-IV-Astrozytom (GBM), Gliosarkom, Grad-III-Astrozytom, Oligodendrogliom oder gemischtes Oligoastrozytom

• Bei allen Patienten muss ein eindeutiger Nachweis der Tumorprogression durch MRT- oder CT-Scan vorliegen, der nicht länger als 14 Tage vor der Studienregistrierung durchgeführt wurde

  • Patienten, die wegen fortschreitender Erkrankung operiert werden, mit nicht messbarer Erkrankung im postoperativen MRT, idealerweise innerhalb von 48 Stunden nach der Operation erhalten (d. h. makroskopische Brutto-Totalresektion), sind teilnahmeberechtigt
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Leukozyten ≥ 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Serumkalzium ≤ 12,0 mg/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
• Kreatinin < 1,5 x ULN der Institution
• Patienten müssen QTc < 500 ms haben

• Die folgenden Patientengruppen sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben eine Herzfunktion der Klasse II der New York Heart Association bei ECHO oder MUGA zu Studienbeginn:

  • Personen mit einer Herzinsuffizienz der Klasse II in der Vorgeschichte, die während der Behandlung asymptomatisch sind
  • Personen mit vorheriger Anthrazyklin-Exposition
  • Diejenigen, die eine zentrale Thoraxbestrahlung erhalten haben, die das Herz in den Strahlentherapieport eingeschlossen hat

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen

  • Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie Sunitinib Malat erhalten
• Patienten mit QTc-Verlängerung (definiert als QTc-Intervall >= 500 ms), schwerer ventrikulärer Arrhythmie (VT oder VF > 3 Schläge hintereinander) oder anderen signifikanten EKG-Anomalien sind ausgeschlossen
• Patienten mit schlecht kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg) sind nicht geeignet
• Patienten mit Erkrankungen (z. B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erfordern, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre), die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, Sunitinib-Malat-Tabletten zu schlucken und zu behalten, sind ausgeschlossen

• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, stabiler oder instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz oder koronarer oder peripherer arterieller Bypass-Operation oder Stentimplantation innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der NYHA
• Patienten mit einer vorbestehenden Schilddrüsenanomalie, die mit Medikamenten die Schilddrüsenfunktion nicht im normalen Bereich halten können, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Sunitinibmalat behandelt wird
• Patienten sind berechtigt, wenn sie bis zu 1 vorangegangenes Chemotherapieschema erhalten haben
• ≥ 12 Wochen müssen seit Abschluss der Strahlentherapie vergangen sein
• ≥ 4 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie ohne Nitrosoharnstoffe
• ≥ 6 Wochen von allen Nitrosoharnstoffen
• ≥ 2 Wochen nach der letzten zytostatischen Chemotherapie wie Erlotinibhydrochlorid oder Tamoxifen
• Patienten, die sich zuvor einer stereotaktischen Radiochirurgie, intratumoralen Chemotherapie oder Brachytherapie unterzogen haben, sind geeignet, wenn die funktionelle Bildgebung (PET- oder SPECT-Scan, MR-Spektroskopie oder dynamische MRT) die Diagnose eines Tumorrezidivs unterstützt oder die rezidivierende Erkrankung histologisch bestätigt wird
• Gleichzeitige Steroide sind zulässig, vorausgesetzt, der Patient erhält mindestens 7 Tage vor der Baseline-Tumorbeurteilung (MRT und/oder CT-Scan) eine stabile oder abnehmende Dosis.
• Patienten, die zuvor mit einem anderen antiangiogenen Wirkstoff (z. B. Bevacizumab, Sorafenib, Pazopanib, AZD2171, PTK787 oder VEGF Trap) behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien aus Cumarinderivaten wie Warfarin oder Enoxaparin benötigen, sind ausgeschlossen, obwohl Warfarin-Dosen von bis zu 2 mg täglich zur Thromboseprophylaxe erlaubt sind

  • Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig, sofern die PT INR des Patienten < 1,5 ist
• Die Anwendung von Wirkstoffen mit proarrhythmischem Potenzial (z. B. Terfenadin, Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Sotalol, Probucol, Bepridil, Haloperidol, Risperidon, Indapamid oder Flecainid) ist während der Studie nicht gestattet
• Während des Studienzeitraums sind keine anderen Prüfsubstanzen oder kommerziellen Wirkstoffe oder nicht zu Prüfzwecken eingesetzte Therapien zur Behandlung der bösartigen Hirnerkrankung (d. h. Strahlentherapie, systemische oder intratumorale Chemotherapie, biologische Wirkstoffe, Immuntherapie oder Hormontherapie) zulässig
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sunitinibmalat zurückzuführen sind

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind

  • Seit jeder größeren Operation müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein