Sunitinib nel trattamento di pazienti con gliomi maligni ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Strato 1:

  • Attualmente non riceve un anticonvulsivante induttore enzimatico

    • I pazienti che ricevono anticonvulsivanti non induttori enzimatici sono idonei per questo strato
  • Astrocitoma di grado IV dell'OMS (glioblastoma multiforme [GBM]) confermato istologicamente, compreso il gliosarcoma

• Strato 2 (solo pazienti USA):

  • Attualmente in dose stabile di un anticonvulsivante induttore enzimatico (con livelli sierici terapeutici confermati) per almeno 2 settimane prima della registrazione allo studio, incluso uno dei seguenti:

    • Fenitoina
    • Carbamazepina
    • Fenobarbitale
  • Astrocitoma di grado IV (GBM), gliosarcoma, astrocitoma di grado III, oligodendroglioma o oligoastrocitoma misto confermati istologicamente

• Tutti i pazienti devono avere evidenza inequivocabile di progressione del tumore mediante risonanza magnetica o TC eseguita non più di 14 giorni prima della registrazione allo studio

  • Sono ammissibili i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per malattia progressiva con malattia non misurabile alla risonanza magnetica postoperatoria, idealmente ottenuta entro 48 ore dall'intervento (ovvero resezione totale macroscopica)
• Performance status ECOG 0-2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Leucociti ≥ 3.000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
• Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Calcio sierico ≤ 12,0 mg/dL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
• Creatinina < 1,5 X ULN istituzionale
• I pazienti devono avere QTc < 500 msec

• I seguenti gruppi di pazienti sono idonei a condizione che abbiano una funzione cardiaca di classe II secondo la New York Heart Association all'ECHO o al MUGA al basale:

  • Quelli con una storia di insufficienza cardiaca di classe II che sono asintomatici durante il trattamento
  • Quelli con precedente esposizione alle antracicline
  • Coloro che hanno ricevuto radiazioni toraciche centrali che hanno incluso il cuore nel porto di radioterapia

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio

  • Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere sunitinib malato
• Sono esclusi i pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QTc (definito come intervallo QTc >= 500 msec), aritmia ventricolare grave (TV o FV > 3 battiti consecutivi) o altre anomalie ECG significative
• I pazienti con ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mm Hg) non sono idonei
• Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione (ad es., malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di sunitinib malato

• Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni:

  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento
  • Storia di infarto del miocardio, aritmia cardiaca, angina stabile o instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o bypass coronarico o arterioso periferico o impianto di stent nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale NYHA
• I pazienti con un'anomalia tiroidea preesistente che non sono in grado di mantenere la funzione tiroidea nell'intervallo normale con i farmaci non sono idonei
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono antibiotici o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio
• L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con sunitinib malato
• I pazienti sono idonei se hanno ricevuto fino a 1 precedente regime chemioterapico
• Devono essere trascorse ≥ 12 settimane dal completamento della radioterapia
• ≥ 4 settimane dalla precedente chemioterapia citotossica non a base di nitrosouree
• ≥ 6 settimane da qualsiasi nitrosourea
• ≥ 2 settimane dall'ultima chemioterapia citostatica come erlotinib cloridrato o tamoxifene
• I pazienti sottoposti a precedente radiochirurgia stereotassica, chemioterapia intratumorale o brachiterapia sono idonei se l'imaging funzionale (PET o SPECT scan, spettroscopia RM o risonanza magnetica dinamica) supporta la diagnosi di tumore ricorrente o malattia ricorrente è confermata istologicamente
• Steroidi concomitanti consentiti a condizione che i pazienti assumano una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima della valutazione basale del tumore (MRI e/o TAC)
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi altro agente antiangiogenico (ad esempio bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787 o VEGF Trap) non sono idonei

• Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di dosi terapeutiche di anticoagulanti cumarino-derivati ​​come warfarin o enoxaparina, sebbene siano consentite dosi di warfarin fino a 2 mg al giorno per la profilassi della trombosi

  • L'eparina a basso peso molecolare è consentita a condizione che il PT INR del paziente sia < 1,5
• L'uso di agenti con potenziale proaritmico (ad esempio terfenadina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucolo, bepridil, aloperidolo, risperidone, indapamide o flecainide) non è consentito durante lo studio
• Nessun altro agente sperimentale o commerciale o terapia non sperimentale progettata per trattare la neoplasia cerebrale (ad esempio radioterapia, chemioterapia sistemica o intratumorale, agenti biologici, immunoterapia o terapia ormonale) è consentito durante il periodo di studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei

Criteri di esclusione:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sunitinib malato

• Pazienti sottoposti a chemioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o radioterapia entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante