Sunitinib vid behandling av patienter med återkommande maligna gliom

Inklusionskriterier:

• Stratum 1:

  • Får för närvarande inte ett enzyminducerande antikonvulsivt medel

    • Patienter som får icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel är berättigade till detta stratum
  • Histologiskt bekräftat WHO grad IV astrocytom (glioblastoma multiforme [GBM]) inklusive gliosarkom

• Stratum 2 (endast patienter i USA):

  • För närvarande på stabil dos av ett enzyminducerande antikonvulsivt medel (med bekräftade terapeutiska serumnivåer) i minst 2 veckor före studieregistrering inklusive något av följande:

    • fenytoin
    • Karbamazepin
    • Fenobarbital
  • Histologiskt bekräftat grad IV astrocytom (GBM), gliosarkom, grad III astrocytom, oligodendrogliom eller blandat oligoastrocytom

• Alla patienter måste ha otvetydiga bevis på tumörprogression genom MRT eller CT-skanning utförd senast 14 dagar före studieregistrering

  • Patienter som genomgår operation för progressiv sjukdom med icke-mätbar sjukdom på postoperativ MRT, idealiskt erhållen inom 48 timmar efter operationen, (d.v.s. makroskopisk total resektion) är berättigade
• ECOG-prestandastatus 0-2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Förväntad livslängd > 3 månader
• Leukocyter ≥ 3 000/μL
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/μL
• Trombocytantal ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Serumkalcium ≤ 12,0 mg/dL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN
• Kreatinin < 1,5 X institutionell ULN
• Patienterna måste ha QTc < 500 msek

• Följande grupper av patienter är kvalificerade förutsatt att de har New York Heart Association klass II hjärtfunktion på baslinjen ECHO eller MUGA:

  • De med en historia av hjärtsvikt klass II som är asymtomatiska under behandling
  • De med tidigare antracyklinexponering
  • De som har fått central thoraxstrålning som innefattade hjärtat i radioterapiporten

• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel eller abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet

  • Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan de får sunitinibmalat
• Patienter med en historia av QTc-förlängning (definierat som ett QTc-intervall >= 500 msek), allvarlig ventrikulär arytmi (VT eller VF > 3 slag i rad) eller andra signifikanta EKG-avvikelser exkluderas
• Patienter med dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 140 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg) är inte berättigade
• Patienter med något tillstånd (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller behov av IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsår) som försämrar deras förmåga att svälja och behålla sunitinibmalattabletter är uteslutna

• Patienter med något av följande tillstånd är uteslutna:

  • Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar efter behandling
  • Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtarytmi, stabil eller instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, eller bypass-transplantat eller stenting inom kranskärls- eller perifer artär inom 12 månader före studiestart
  • Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av NYHAs funktionella klassificeringssystem
• Patienter med en redan existerande sköldkörtelavvikelse som inte kan upprätthålla sköldkörtelfunktionen i det normala intervallet med medicinering är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiva infektioner som kräver antibiotika eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven är inte berättigade
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie
• Amning ska avbrytas om mamman behandlas med sunitinibmalat
• Patienter är berättigade om de fått upp till 1 tidigare kemoterapiregim
• ≥ 12 veckor måste ha förflutit från avslutad strålbehandling
• ≥ 4 veckor från tidigare icke-nitrosoureabaserad cytotoxisk kemoterapi
• ≥ 6 veckor från eventuella nitrosoureas
• ≥ 2 veckor från den senaste cytostatikabehandlingen såsom erlotinibhydroklorid eller tamoxifen
• Patienter som har genomgått tidigare stereotaktisk strålkirurgi, intratumoral kemoterapi eller brachyterapi är berättigade om funktionell bildbehandling (PET- eller SPECT-skanning, MR-spektroskopi eller dynamisk MRI) stöder diagnosen återkommande tumör eller återkommande sjukdom bekräftas histologiskt
• Samtidiga steroider tillåts förutsatt att patienterna är på en stabil eller minskande dos i minst 7 dagar före tumörbedömning vid baslinje (MRT och/eller CT-skanning)
• Patienter som tidigare har fått behandling med något annat antiangiogent medel (t.ex. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787 eller VEGF Trap) är inte kvalificerade

• Patienter som behöver använda terapeutiska doser av kumarinderivat antikoagulantia som warfarin eller enoxaparin är uteslutna, även om warfarindoser på upp till 2 mg dagligen är tillåtna för profylax av trombos.

  • Heparin med låg molekylvikt är tillåtet förutsatt att patientens PT INR är < 1,5
• Användning av medel med proarytmisk potential (t.ex. terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid eller flekainid) är inte tillåten under studien
• Inga andra prövnings- eller kommersiella medel eller icke-utredande terapi utformad för att behandla hjärnmaligniteten (d.v.s. strålbehandling, systemisk eller intratumoral kemoterapi, biologiska medel, immunterapi eller hormonell terapi) är tillåtna under studieperioden
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade

Exklusions kriterier:

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som sunitinibmalat

• Patienter som har fått kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) eller strålbehandling inom 12 veckor innan de påbörjade studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

  • Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan en större operation