Sunitinib v léčbě pacientů s recidivujícími maligními gliomy

Kritéria pro zařazení:

• Vrstva 1:

  • V současné době nedostává antikonvulziva indukující enzymy

    • Do této vrstvy jsou vhodní pacienti, kteří dostávají antikonvulziva neindukující enzymy
  • Histologicky potvrzený astrocytom IV stupně WHO (glioblastoma multiforme [GBM]) včetně gliosarkomu

• Stratum 2 (pouze pacienti v USA):

  • V současné době na stabilní dávce antikonvulziva indukujícího enzymy (s potvrzenými terapeutickými hladinami v séru) po dobu alespoň 2 týdnů před registrací studie, včetně některé z následujících:

    • fenytoin
    • karbamazepin
    • fenobarbital
  • Histologicky potvrzený astrocytom IV. stupně (GBM), gliosarkom, astrocytom III. stupně, oligodendrogliom nebo smíšený oligoastrocytom

• Všichni pacienti musí mít jednoznačný důkaz o progresi nádoru pomocí MRI nebo CT vyšetření provedeného ne déle než 14 dní před registrací do studie

  • Pacienti podstupující operaci pro progresivní onemocnění s neměřitelným onemocněním na pooperační MRI, ideálně získaní do 48 hodin od operace (tj. makroskopická totální totální resekce), jsou způsobilí
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Leukocyty ≥ 3 000/μL
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μL
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Sérový vápník ≤ 12,0 mg/dl
• Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinin < 1,5 x ústavní ULN
• Pacienti musí mít QTc < 500 msec

• Následující skupiny pacientů jsou způsobilé za předpokladu, že mají srdeční funkci třídy II podle New York Heart Association na výchozí ECHO nebo MUGA:

  • Pacienti s anamnézou srdečního selhání třídy II, kteří jsou při léčbě asymptomatičtí
  • Ti s předchozí expozicí antracyklinům
  • Ti, kteří dostali centrální hrudní záření, které zahrnovalo srdce v radioterapeutickém portu

• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii

  • Všechny ženy ve fertilním věku musí mít před podáním sunitinib malátu negativní těhotenský test
• Pacienti s anamnézou prodloužení QTc (definovaného jako QTc interval >= 500 ms), závažnou komorovou arytmií (VT nebo VF > 3 tepy za sebou) nebo jinými významnými abnormalitami EKG jsou vyloučeni
• Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí (systolický TK ≥ 140 mm Hg nebo diastolický TK ≥ 90 mm Hg) nejsou způsobilí
• Pacienti s jakýmkoli stavem (např. onemocněním gastrointestinálního traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a zadržovat tablety sunitinib malátu, jsou vyloučeni.

• Pacienti s některým z následujících stavů jsou vyloučeni:

  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby
  • Anamnéza infarktu myokardu, srdeční arytmie, stabilní nebo nestabilní anginy pectoris, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo bypassu koronární nebo periferní tepny nebo stentu během 12 měsíců před vstupem do studie
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace NYHA
• Pacienti s již existující abnormalitou štítné žlázy, kteří nejsou schopni udržet funkci štítné žlázy v normálním rozmezí pomocí léků, nejsou způsobilí
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhajících nebo aktivních infekcí vyžadujících antibiotika nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny
• Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena sunitinib malátem
• Pacienti jsou způsobilí, pokud dostali až 1 předchozí chemoterapeutický režim
• Od dokončení radiační terapie musí uplynout ≥ 12 týdnů
• ≥ 4 týdny po předchozí cytotoxické chemoterapii bez nitrosomočovin
• ≥ 6 týdnů od jakékoli nitrosomočoviny
• ≥ 2 týdny od poslední cytostatické chemoterapie, jako je erlotinib-hydrochlorid nebo tamoxifen
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí stereotaktickou radiochirurgii, intratumorální chemoterapii nebo brachyterapii, jsou způsobilí, pokud funkční zobrazení (PET nebo SPECT sken, MR spektroskopie nebo dynamická MRI) podporuje diagnózu recidivujícího nádoru nebo rekurentního onemocnění je histologicky potvrzeno
• Souběžné podávání steroidů povoleno za předpokladu, že pacienti jsou na stabilní nebo snižující se dávce po dobu alespoň 7 dní před základním vyšetřením nádoru (MRI a/nebo CT vyšetření)
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni jakoukoli jinou antiangiogenní látkou (např. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787 nebo VEGF Trap), nejsou způsobilí

• Pacienti, kteří vyžadují použití terapeutických dávek antikoagulancií kumarinových derivátů, jako je warfarin nebo enoxaparin, jsou vyloučeni, ačkoli dávky warfarinu až 2 mg denně jsou povoleny pro profylaxi trombózy.

  • Nízkomolekulární heparin je povolen za předpokladu, že PT INR pacienta je < 1,5
• Během studie není povoleno použití látek s proarytmickým potenciálem (např. terfenadin, chinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid nebo flekainid).
• Během období studie nejsou povoleny žádné další výzkumné nebo komerční látky nebo nevýzkumná terapie určená k léčbě malignity mozku (tj. radiační terapie, systémová nebo intratumorální chemoterapie, biologické látky, imunoterapie nebo hormonální terapie).
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí

Kritéria vyloučení:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako sunitinib malát

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) nebo radiační terapii během 12 týdnů před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve

  • Od většího chirurgického zákroku musí uplynout alespoň 4 týdny