Сунитиниб в лечении пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами

Критерии включения:

• Слой 1:

  • В настоящее время не получает фермент-индуцирующий противосудорожный препарат.

    • Пациенты, получающие противосудорожные препараты, не индуцирующие ферменты, подходят для этой страты.
  • Гистологически подтвержденная астроцитома IV степени ВОЗ (мультиформная глиобластома [GBM]), включая глиосаркому

• Уровень 2 (только для пациентов из США):

  • В настоящее время принимает стабильную дозу противосудорожного препарата, индуцирующего ферменты (с подтвержденными терапевтическими уровнями в сыворотке) в течение не менее 2 недель до регистрации в исследовании, включая любое из следующего:

    • Фенитоин
    • Карбамазепин
    • Фенобарбитал
  • Гистологически подтвержденная астроцитома IV степени (GBM), глиосаркома, астроцитома III степени, олигодендроглиома или смешанная олигоастроцитома

• Все пациенты должны иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли по данным МРТ или КТ, выполненным не более чем за 14 дней до регистрации в исследовании.

  • Пациенты, перенесшие операцию по поводу прогрессирующего заболевания с не поддающимся измерению заболеванием на послеоперационной МРТ, в идеале полученной в течение 48 часов после операции (т. е. макроскопическая грубая тотальная резекция), имеют право
• Статус производительности ECOG 0-2 (Карновский ≥ 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Лейкоциты ≥ 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Кальций в сыворотке ≤ 12,0 мг/дл
• Общий билирубин в пределах нормы (ВГН)
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
• Креатинин < 1,5 X институциональной ВГН
• Пациенты должны иметь QTc < 500 мс

• Следующие группы пациентов имеют право на участие в программе при условии, что они имеют сердечную функцию класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации на исходном уровне ECHO или MUGA:

  • Те, у кого в анамнезе сердечная недостаточность II класса, у которых нет симптомов при лечении.
  • Те, кто ранее подвергался воздействию антрациклинов
  • Те, кто получил центральное торакальное облучение, которое включало сердце в порт для лучевой терапии

• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.

  • Все женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность до начала приема сунитиниба малата.
• Исключаются пациенты с удлинением QTc в анамнезе (определяемым как интервал QTc >= 500 мсек), серьезной желудочковой аритмией (ЖТ или ФЖ > 3 ударов подряд) или другими значительными отклонениями на ЭКГ.
• Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией (систолическое АД ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст.) не подходят.
• Исключаются пациенты с любым состоянием (например, заболеванием желудочно-кишечного тракта, приводящим к невозможности перорального приема лекарств или потребностью в внутривенном питании, предшествующими хирургическими процедурами, влияющими на всасывание, или активной язвенной болезнью), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки сунитиниба малата.

• Исключаются пациенты с любым из следующих состояний:

  • Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней после лечения
  • История инфаркта миокарда, сердечной аритмии, стабильной или нестабильной стенокардии, симптоматической застойной сердечной недостаточности, коронарного или периферического шунтирования или стентирования в течение 12 месяцев до включения в исследование
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации NYHA.
• Пациенты с ранее существовавшей аномалией щитовидной железы, которые не могут поддерживать функцию щитовидной железы в нормальном диапазоне с помощью лекарств, не подходят.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, продолжающиеся или активные инфекции, требующие назначения антибиотиков, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные женщины исключены из этого исследования.
• Грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает сунитиниб малат.
• Пациенты имеют право на участие, если они получили до 1 предыдущего режима химиотерапии.
• ≥ 12 недель должно пройти с момента завершения лучевой терапии
• ≥ 4 недель после предыдущей цитотоксической химиотерапии, не основанной на нитрозомочевине
• ≥ 6 недель от любых препаратов нитрозомочевины
• ≥ 2 недель после последней цитостатической химиотерапии, такой как эрлотиниб гидрохлорид или тамоксифен
• Пациенты, ранее перенесшие стереотаксическую радиохирургию, внутриопухолевую химиотерапию или брахитерапию, подходят, если функциональная визуализация (ПЭТ или ОФЭКТ, МР-спектроскопия или динамическая МРТ) подтверждает диагноз рецидива опухоли или рецидив заболевания подтвержден гистологически.
• Одновременный прием стероидов разрешен при условии, что пациенты принимают стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 7 дней до исходной оценки опухоли (МРТ и/или КТ).
• Пациенты, ранее получавшие лечение любым другим антиангиогенным агентом (например, бевацизумабом, сорафенибом, пазопанибом, AZD2171, PTK787 или ловушкой VEGF), не подходят для участия в исследовании.

• Пациенты, которым требуется применение терапевтических доз антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин или эноксапарин, исключены, хотя дозы варфарина до 2 мг в день разрешены для профилактики тромбоза.

  • Разрешен низкомолекулярный гепарин при условии, что ПВ МНО пациента < 1,5.
• Использование препаратов с проаритмическим потенциалом (например, терфенадин, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, соталол, пробукол, бепридил, галоперидол, рисперидон, индапамид или флекаинид) не допускается во время исследования.
• Никакие другие исследуемые или коммерческие агенты или неисследовательская терапия, предназначенная для лечения злокачественных новообразований головного мозга (например, лучевая терапия, системная или внутриопухолевая химиотерапия, биологические агенты, иммунотерапия или гормональная терапия) не разрешены в течение периода исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу сунитинибу малату.

• Пациенты, прошедшие химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или лучевую терапию в течение 12 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.

  • С момента серьезной операции должно пройти не менее 4 недель.