Sunitinib en el tratamiento de pacientes con gliomas malignos recurrentes

Criterios de inclusión:

• Estrato 1:

  • Actualmente no recibe un anticonvulsivo inductor de enzimas

    • Los pacientes que reciben anticonvulsivantes no inductores de enzimas son elegibles para este estrato
  • Astrocitoma de grado IV de la OMS confirmado histológicamente (glioblastoma multiforme [GBM]), incluido el gliosarcoma

• Estrato 2 (solo pacientes de EE. UU.):

  • Actualmente con una dosis estable de un anticonvulsivo inductor de enzimas (con niveles séricos terapéuticos confirmados) durante al menos 2 semanas antes del registro en el estudio, incluido cualquiera de los siguientes:

    • Fenitoína
    • Carbamazepina
    • fenobarbital
  • Astrocitoma de grado IV confirmado histológicamente (GBM), gliosarcoma, astrocitoma de grado III, oligodendroglioma u oligoastrocitoma mixto

• Todos los pacientes deben tener evidencia inequívoca de progresión del tumor por resonancia magnética o tomografía computarizada realizada no más de 14 días antes del registro en el estudio.

  • Los pacientes que se someten a cirugía por enfermedad progresiva con enfermedad no medible en la resonancia magnética posoperatoria, obtenida idealmente dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía (es decir, resección macroscópica total macroscópica) son elegibles
• Estado funcional ECOG 0-2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Esperanza de vida > 3 meses
• Leucocitos ≥ 3.000/μL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Calcio sérico ≤ 12,0 mg/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional
• Creatinina < 1,5 X ULN institucional
• Los pacientes deben tener QTc < 500 ms

• Los siguientes grupos de pacientes son elegibles siempre que tengan una función cardíaca de clase II de la New York Heart Association en ECHO o MUGA basales:

  • Aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II que están asintomáticos en tratamiento.
  • Aquellos con exposición previa a antraciclinas
  • Aquellos que han recibido radiación torácica central que incluía el corazón en el puerto de radioterapia.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

  • Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir sunitinib malato.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de prolongación del QTc (definida como un intervalo QTc >= 500 ms), arritmia ventricular grave (TV o FV > 3 latidos seguidos) u otras anomalías significativas del ECG.
• Los pacientes con hipertensión mal controlada (PA sistólica ≥ 140 mm Hg o PA diastólica ≥ 90 mm Hg) no son elegibles
• Se excluyen los pacientes con cualquier afección (por ejemplo, enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar y retener las tabletas de sunitinib malato.

• Quedan excluidos los pacientes con alguna de las siguientes condiciones:

  • Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días de tratamiento
  • Antecedentes de infarto de miocardio, arritmia cardíaca, angina estable o inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria o periférica o colocación de stent en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la NYHA
• Los pacientes con una anomalía tiroidea preexistente que no pueden mantener la función tiroidea en el rango normal con medicamentos no son elegibles
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones en curso o activas que requieren antibióticos o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio.
• Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con malato de sunitinib.
• Los pacientes son elegibles si recibieron hasta 1 régimen de quimioterapia anterior
• Deben haber transcurrido ≥ 12 semanas desde la finalización de la radioterapia.
• ≥ 4 semanas de quimioterapia citotóxica anterior no basada en nitrosoureas
• ≥ 6 semanas de cualquier nitrosoureas
• ≥ 2 semanas desde la última quimioterapia citostática como clorhidrato de erlotinib o tamoxifeno
• Los pacientes que se han sometido previamente a radiocirugía estereotáctica, quimioterapia intratumoral o braquiterapia son elegibles si las imágenes funcionales (PET o SPECT, espectroscopia de RM o RM dinámica) respaldan el diagnóstico de tumor recurrente o la enfermedad recurrente se confirma histológicamente.
• Se permiten esteroides simultáneos siempre que los pacientes estén en una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la evaluación inicial del tumor (resonancia magnética o tomografía computarizada)
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier otro agente antiangiogénico (p. ej., bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787 o VEGF Trap) no son elegibles

• Se excluyen los pacientes que requieren el uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina o la enoxaparina, aunque se permiten dosis de warfarina de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis.

  • Se permite la heparina de bajo peso molecular siempre que el PT INR del paciente sea < 1,5
• No se permite el uso de agentes con potencial proarrítmico (p. ej., terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridilo, haloperidol, risperidona, indapamida o flecainida) durante el estudio.
• No se permite ningún otro agente en investigación o comercial o terapia que no sea en investigación diseñada para tratar la neoplasia maligna cerebral (es decir, radioterapia, quimioterapia sistémica o intratumoral, agentes biológicos, inmunoterapia o terapia hormonal) durante el período de estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al malato de sunitinib

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o radioterapia dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía mayor