Ensaio multicêntrico aberto para avaliar a segurança e a eficácia do ITF2357 na artrite idiopática juvenil sistêmica ativa (SOJIA)
Ensaio clínico multicêntrico internacional de rótulo aberto de fase II para investigar a segurança e a eficácia do ITF2357 oral em pacientes com artrite idiopática juvenil de início sistêmico ativo (SOJIA)
Este estudo tem os seguintes objetivos:
Objetivo primário:
- Determinar a segurança e tolerabilidade do ITF2357 oral em pacientes com AIJOS ativa com resposta inadequada ou intolerância à terapia padrão com esteróides orais e metotrexato, com ou sem agentes biológicos previamente usados.
Objetivos secundários:
- avaliar o efeito de ITF2357 na atividade da doença em pacientes com SOJIA ativa
- investigar a possibilidade de redução gradual da dose de esteroides em pacientes com AIJOS ativa durante o tratamento com ITF2357
- para avaliar o efeito de ITF2357 nos níveis de citocinas circulantes
- para avaliar as propriedades farmacocinéticas de ITF2357
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O presente estudo foi desenhado para avaliar a segurança e tolerabilidade do ITF2357 em pacientes com AIJOS ativa com resposta inadequada ou intolerância à terapia padrão com esteróides orais e metotrexato, com ou sem agentes biológicos previamente usados, e para ter uma avaliação preliminar da eficácia de ITF2357 no tratamento de SOJIA.
O ITF2357 será administrado por via oral na dose cumulativa diária de 1,5 mg/kg: esta dose em crianças/adultos jovens é considerada aproximadamente equivalente à dose de 1 mg/kg/dia em adultos, que até agora provou ser livre de quaisquer preocupações de segurança relevantes em voluntários saudáveis e em pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bucharest, Romênia, 022328
- Clinica Institute Fundeni.Pediatric Clinic 258 Sos. Fundeni,
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Bucharest, Romênia, 041451
- Clinical Emergency Children Hospital "M.S. Curie" Paediatric Clinic no. I 20 Ctin. Brancoveanu Bvd., 041451 Bucharest 4th district
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Belgrade, Sérvia, 6911000
- Institute of Rheumatology Belgrade Resavska
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Nis
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Niš, Nis, Sérvia, 18000
- University Clinical Centre NisClinic of Paediatrics Department for Rheumatology Bul Dr Zoran Djindjica
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Novi Belgrade
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Belgrade, Novi Belgrade, Sérvia, 6-811070
- Mother and Child Health Institute "Dr. Vukan Cupic" Clinic of Paediatrics Radoja Dakica
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico estabelecido de AIJS sistêmica de acordo com os critérios ILAR por pelo menos seis meses antes da entrada no estudo, com resposta inadequada ou intolerância à terapia padrão com esteroides orais e/ou metotrexato, com ou sem agentes biológicos previamente usados.
Doença ativa por pelo menos um mês antes da inscrição, conforme definido pelos seguintes critérios:
Presença de artrite mais pelo menos um dos seguintes:
- Febre, definida como uma temperatura corporal >= 37,5 graus C pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos cinco dias consecutivos ou presença de quadro de temperatura intermitente típico de SOJIA
- Erupção cutânea, definida pela presença de erupção cutânea rosa-salmão típica da SOJIA no tronco e em outras partes durante os episódios febris
- Serosite (pericardite, pleurite, peritonite) confirmada por ultrassonografia e/ou radiografia ou pela presença de achados típicos de ECG no caso de pericardite
- Linfadenopatia, definida por linfonodos aumentados para 1,5 cm ou mais localizados em qualquer parte do corpo, e/ou hepatomegalia e/ou esplenomegalia, confirmado por avaliação ultrassonográfica e estabelecido após comparação com padrões de idade para tamanho do órgão
- VHS >= 20 mm/h (primeira hora) e/ou PCR >= 10 mg/L. na ausência de artrite, dois critérios diagnósticos definitivos ou um definitivo e um provável mais ESR >=20 mm/h (primeira hora) e/ou PCR >=10 mg/L
- Idade de inscrição entre 2 e 25 anos
- Idade no primeiro diagnóstico de SOJIA < 16 anos
- Tratamento padrão da doença previamente introduzido com esteróides sem efeito satisfatório e tratamento concomitante com esteróides orais em uma dose equivalente a >= 0,2 mg/kg/dia de prednisolona, não modificado por pelo menos quatro semanas antes da inscrição do paciente
- Em caso de tratamento concomitante com metotrexato, ele deve estar em dose estável >= 10mg/m2 semanalmente por pelo menos 4 semanas antes da inscrição do pt
Tratamento prévio com biológicos, se houver, durante pelo menos três meses sem efeito satisfatório ou com intolerância à droga, interrompido por pelo menos o período especificado abaixo antes da inclusão do paciente:
- Dois meses para etanercepte
- Seis meses para infliximabe
- Outros medicamentos antirreumáticos modificadores da doença possivelmente introduzidos anteriormente devem ser descontinuados por um período de pelo menos cinco meias-vidas
- Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides concomitantes, se houver, em dose estável por pelo menos quatro semanas antes da inclusão do paciente
- Mulher em idade fértil, usando métodos contraceptivos seguros
- Consentimento informado assinado antes de iniciar qualquer procedimento do estudo
Critério de exclusão:
- Infecção viral clínica relevante contínua (por exemplo: Herpes Zoster, Ebstein barr, CMV, infecções fúngicas sistêmicas ou história de infecção bacteriana grave recorrente)
- História de síndrome de ativação de macrófagos
- Doença clinicamente significativa, ou seja, qualquer condição (incluindo anormalidades laboratoriais) que, na opinião do investigador, coloque o paciente em risco inaceitável de resultado adverso se ele/ela participar do estudo
- Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão à medicação do estudo e aos requisitos do protocolo
- Distúrbios congênitos do coração e/ou sistema nervoso central
- Doenças metabólicas hereditárias
- Teste sorológico positivo para anti HCV, anti HIV e HBsAg (a ser realizado na triagem)
- Mulheres grávidas ou lactantes
- Presença de malignidade
- Qualquer evidência anterior, independentemente de sua gravidade, de doença coronariana, anormalidades do ritmo cardíaco ou insuficiência cardíaca congestiva
- Intervalo QTc > 450 ms na avaliação de triagem
- Magnésio e potássio séricos abaixo do LIN na triagem
- Tratamento concomitante inevitável com qualquer medicamento conhecido pelo risco potencial de causar Torsades de Pointes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: ITF2357
As cápsulas de gelatina dura ITF2357 foram administradas por via oral, em condições de alimentação, na dose diária cumulativa de 1,5 mg/kg alcançada pela administração de 0,75 mg/kg em intervalo de 12 horas por 4 semanas inicialmente. As doses de 1,5 mg/kg/dia foram alcançadas pela administração de um número apropriado de cápsulas de dosagem definida (dosagens de 7,5, 10, 12,5, 15, 20 mg e 50 mg). O tratamento foi prolongado até 12 semanas no total, se assim sugerido pelos benefícios observados e a falta de toxicidade limitante do tratamento |
ITF2357 administrado por via oral na dose diária cumulativa de 1,5 mg/kg, obtida pela administração de diferentes dosagens identificáveis por cores diferentes.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes que completaram a semana 12 de tratamento
Prazo: Na semana 12
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O endpoint primário descreve o número de pacientes que completaram a semana 12 de tratamento com ITF2357, tanto na população por protocolo (PP) quanto na população com intenção de tratar (ITT). As cápsulas de gelatina dura ITF2357 foram administradas por via oral, em condições de alimentação, na dose diária cumulativa de 1,5 mg/kg alcançada pela administração de 0,75 mg/kg em intervalo de 12 horas por 4 semanas inicialmente. As doses de 1,5 mg/kg/dia foram alcançadas pela administração de um número apropriado de cápsulas de dosagem definida. O tratamento foi prolongado até 12 semanas no total, se assim for sugerido pelos benefícios observados e pela falta de toxicidade limitante do tratamento. |
Na semana 12
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Variáveis do Conjunto Principal de Resultados da AIJ - Avaliação Global do Paciente
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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A Escala Visual Analógica (VAS) global do paciente/pai é de 0 a 100.
Quanto menor a pontuação, melhor o resultado.
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Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Variáveis do Conjunto Principal de Resultados da AIJ - Avaliação Global do Médico
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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A escala visual analógica (VAS) global do médico é de 0 a 100.
Quanto menor a pontuação, melhor o resultado.
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Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Variáveis do Conjunto Principal de Resultados da AIJ - Número de Articulações com Artrite Ativa
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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O número de juntas ativas é de 0 a 75.
Quanto menor a pontuação, melhor o resultado.
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Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Variáveis do Conjunto Principal do Resultado JIA - Número de Articulações com Limitação
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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O número de articulações com amplitude de movimento limitada é de 0 a 75.
Quanto menor a pontuação, melhor o resultado.
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Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Variáveis do conjunto principal do resultado JIA - CHAQ
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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O Questionário de Avaliação da Saúde Infantil (CHAQ) é de 0 a 3. Para cada uma das 8 seções (Vestir e cuidar, Levantar-se, Comer, Andar, Higiene, Agarrar, Pegar, Atividades) o paciente está recebendo 0,1,2 ou 3 pontos (nenhuma dificuldade, alguma dificuldade, muita dificuldade, incapaz de fazer, respectivamente).
A soma dos pontos é então dividida por 8 para obter a pontuação de 0 a 3. Quanto menor a pontuação, melhor o resultado.
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Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Variáveis do conjunto principal do resultado JIA - ESR
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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As medições da taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) foram realizadas no laboratório local em cooperação com cada centro de estudo.
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Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês e 3 meses de acompanhamento (FU1, FU3) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Resultados gerais do SFS - soma das primeiras cinco variáveis e soma das últimas cinco variáveis
Prazo: Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês de acompanhamento (FU1) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Variáveis modificadas de Pontuação de recurso sistêmico (SFS) incluídas:
Os itens em ambos os conjuntos de variáveis foram pontuados como presentes (1) ou não presentes (0) com base em critérios predefinidos. Os dados do SFS foram apresentados como a soma dos primeiros 5 itens e a soma dos últimos 5 itens. Cada soma pode variar de um mínimo de 0 a um máximo de 5. |
Na visita pré-tratamento, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (Fim do tratamento), 1 mês de acompanhamento (FU1) nas populações PP e ITT, respectivamente.
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - temperatura
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
A temperatura foi pontuada como presente ou ausente de acordo com o seguinte critério: temperatura corporal ≥ 37,5 °C pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos cinco dias consecutivos ou presença de gráfico de temperatura intermitente típico de SOJIA (análise do gráfico de temperatura dos pacientes). |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - erupção típica de SOJIA
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
A SOJIA típica é uma erupção rosa salmão no tronco durante os episódios febris. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - Linfadenopatia
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
A linfadenopatia foi pontuada como presente ou ausente de acordo com o seguinte critério: linfonodo (nódulos) aumentado para 1,5 cm ou mais, localizado em qualquer parte do corpo. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - hepatomegalia e/ou esplenomegalia
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Hepatomegalia e/ou esplenomegalia foram pontuadas como presentes se confirmadas por avaliação ultrassonográfica e estabelecidas após comparação com padrões de idade para tamanho do órgão. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - Serosite
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Serosite (pericardite, pleurite ou peritonite) foi classificada como presente se confirmada por ultrassonografia e/ou radiografia ou pela presença de achados típicos de ECG no caso de pericardite. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - Taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR)
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Na visita pré-tratamento, a VHS foi pontuada como presente ou ausente de acordo com o seguinte critério: VHS considerada elevada se ≥ 20 mm/h (primeira hora) Nas visitas subsequentes, a ESR foi classificada como 0 (não presente) se diminuída em pelo menos 30% em comparação com o valor pré-tratamento ou normalizada (< 20 mm/h); pontuação 1 (presente) se aumentada ou diminuída menos de 30%. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para Modified Systemic Feature Score (SFS) - Proteína C-reativa (PCR)
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Na visita pré-tratamento, a PCR foi classificada como presente ou ausente de acordo com o seguinte critério: PCR considerada elevada se ≥ 10 mg/L. Nas visitas subsequentes, a PCR foi classificada como 0 (não presente) se diminuída em pelo menos 30% em comparação com o valor pré-tratamento ou normalizada (< 10 mg/L); pontuação 1 (presente) se aumentada ou diminuída menos de 30%. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - glóbulos brancos (WBC)
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Na visita pré-tratamento, os leucócitos foram pontuados como presentes ou ausentes de acordo com o seguinte critério: Contagem de leucócitos considerada elevada se ≥ 12 x 103/μL. Nas visitas subsequentes, WBC foi classificado como 0 (não presente) se diminuído em 20% em comparação com o valor pré-tratamento ou normalizado (< 12x103/μL); pontuação 1 (presente) se aumentada ou diminuída menos de 20%. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - Hemoglobina (Hb)
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Na visita pré-tratamento, a Hb foi pontuada como presente ou não presente de acordo com o seguinte critério: Hemoglobina considerada baixa se abaixo de 11g/dL. Nas visitas subsequentes, a Hb foi classificada como 0 (ausente) se aumentada em 20% em relação ao valor pré-tratamento ou normalizada (> 11 g/dL); pontuação 1 (presente) se diminuiu ou aumentou menos de 20%. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com presença ou ausência de cada item para pontuação de característica sistêmica modificada (SFS) - Trombócitos
Prazo: Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Variáveis SFS incluídas:
Na visita pré-tratamento, a contagem de trombócitos foi classificada como presente ou não presente de acordo com o seguinte critério: Contagem de trombócitos considerada aumentada se ≥ 400x103/μL. Nas visitas subsequentes, a contagem de trombócitos foi classificada como 0 (não presente) se diminuída em 20% em comparação com o valor pré-tratamento ou normalizada (< 400x103/μL); pontuação 1 (presente) se aumentada ou diminuída menos de 20%. |
Pré-tratamento, semanas 4, 8, 12 e acompanhamento de 1 mês
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Número de pacientes com melhora clínica de AIJ mais SFS
Prazo: Nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12.
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A melhora clínica na semana 2, 4, 6, 8, 10 e 12 foi avaliada com base em JIA30, JIA50 e JIA70 mais SFS (diminuição de dois pontos no SFS) de acordo com o protocolo. Os pacientes foram considerados melhorados e com resposta terapêutica positiva se 3 ou mais variáveis do Core Set da AIJ melhoraram em 30% e não mais do que uma piorou em 30%. JIA50 e JIA70 foram definidos como uma melhoria de 3 ou mais variáveis do JIA Core Set em 50% e 70%, respectivamente, e não mais do que 1 piora de 30%. Além disso, a diminuição de dois pontos no Systemic Feature Score foi considerada como melhora da doença. |
Nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12.
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Número de pacientes com resposta terapêutica suficiente na semana 4 para continuar o tratamento
Prazo: Na semana 4
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A resposta terapêutica na semana 4 foi considerada suficiente pelo investigador se uma diminuição na Pontuação de Características Sistêmicas de 2 (pelo menos uma das cinco primeiras variáveis) e/ou resposta JIA30 (ou acima: 50 ou 70) foi obtida.
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Na semana 4
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Nemanja Damjanov, MD, PhD, Institute of Rheumatology Belgrade
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Vojinovic J, Damjanov N, D'Urzo C, Furlan A, Susic G, Pasic S, Iagaru N, Stefan M, Dinarello CA. Safety and efficacy of an oral histone deacetylase inhibitor in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1452-8. doi: 10.1002/art.30238.
- Vojinovic J, Damjanov N. HDAC inhibition in rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis. Mol Med. 2011 May-Jun;17(5-6):397-403. doi: 10.2119/molmed.2011.00030. Epub 2011 Feb 4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- DSC/05/2357/19
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