ARNm de Metaloproteinases de Matriz de Escarro (MMP) e Montelucaste
O efeito da terapia com montelucaste no perfil de mRNA de metaloproteinases de matriz e seus inibidores no escarro de pacientes com asma
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
As seguintes medições serão realizadas na triagem:
- Consentimento informado
- Exame clínico
- Espirometria
- Escarro induzido
O seguinte será realizado após 8 semanas de medicação do estudo:
- Exame clínico
- Espirometria
- Escarro induzido
- Cartão Diário
Espirometria:
Isso será realizado com um espirômetro Microlab (Micro Medical Ltd, Rochester, Kent, Reino Unido). O procedimento será de acordo com as especificações da American Thoracic Society(13).
Dados do cartão diário:
Os pacientes registrarão seus sintomas diariamente pela manhã de acordo com "tosse", "falta de ar" e "chiado" em uma escala de 4 pontos com 0 = sem sintomas e 3 = sintomas máximos. Uma pontuação total de sintomas será calculada de 12. Os pacientes também medirão seu pico de fluxo expiratório diariamente pela manhã e registrarão a maior das três medições. Eles registrarão que tomaram a medicação do estudo.
Indução e exame de escarro:
O escarro será obtido com solução salina hipertônica pelo método descrito por Pizzichini et al(14) inalando concentrações crescentes de salina (3, 4 e 5%) cada por 7 minutos, através de um bocal. Após cada período de inalação, o FEV1 será medido para segurança. Os indivíduos serão solicitados a tossir escarro em um recipiente estéril. A contagem celular total de leucócitos será obtida em hemocitômetro Neubauer modificado. A viabilidade celular será determinada pelo método de exclusão do azul de tripano. Quatrocentas células não escamosas serão contadas em lâminas coradas por Wright e os resultados serão expressos como porcentagem e número absoluto da contagem total de não escamosas. A dosagem de MMP-9, 12 TIMP-1 e TGFb será realizada no sobrenadante do escarro.
Perfil de mRNA de MMP e TIMPs:
O RNA total será extraído do conteúdo celular do tampão de escarro induzido usando uma combinação de extração Trizol e colunas Qiagen RNeasy spin de maneira semelhante à descrita anteriormente12. RT-PCR quantitativo, usando primers e sondas previamente desenvolvidos, será usado para determinar as quantidades relativas de mRNA de MMPs e TIMPs conforme descrito12. Continuamos sendo o único centro no mundo a traçar rotineiramente o perfil de toda a família de genes MMP e TIMP em amostras humanas. Isso dá uma visão abrangente do envolvimento dessas enzimas e inibidores no processo da doença e também lança luz sobre potenciais novos biomarcadores. A possibilidade de ampliar o perfil genético sem a necessidade de coleta adicional de escarro também agrega valor à pesquisa. Isso pode incluir outras famílias de proteinases com papéis na degradação da MEC ou na inflamação.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Norfolk
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Norwich, Norfolk, Reino Unido, NR47TJ
- University of East Anglia
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Masculino ou feminino, de 18 a 60 anos.
- Diagnosticado com asma, definida como aperto no peito episódico, pieira e dispneia, tosse.
- Não-fumante ou ex-fumante há pelo menos 10 anos e história tabágica inferior a 5 maços-ano.
- História de sintomas de asma por mais de 10 anos.
- Receber quando necessário broncodilatadores de curta duração.
- VEF1 pós-broncodilatador 50 a 100% previsto
- Evidência de reversibilidade do calibre das vias aéreas nos últimos 12 meses: reversibilidade ao salbutamol de 12% após 400mcg de salbutamol inalado, histamina PC20 < 8mg/ml, variação diurna no pico de fluxo expiratório de 20%.
- Capaz de produzir escarro após a indução com solução salina.
Critério de exclusão:
- Doença cardíaca ou pulmonar, exceto asma.
- Infecção respiratória definida como febre, congestão nasal/sinusal, fadiga, tosse, uso de antibióticos ou escarro amarelo/esverdeado nas 4 semanas anteriores ao estudo.
- Receber terapia com corticosteroides inalatórios ou orais, terapia com agonista Beta2 de ação prolongada ou terapia modificadora de leucotrienos no 1 mês anterior.
- Doença comórbida grave ou descontrolada.
- Gravidez ou amamentação.
- Incapaz de dar consentimento informado por escrito
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: grupo montelucaste
Pacientes com asma identificados para receber Montelucaste 10 mg (Merck Sharp & Dohme Ltd, Herts, Reino Unido) às 08h00 uma vez ao dia por 8 semanas.
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montelucaste 10 mg uma vez ao dia por 8 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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O endpoint primário é o perfil de mRNA de MMP e TIMP em relação a um gene de limpeza
Prazo: 8 semanas
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8 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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A diferença entre o tratamento com montelucaste por 8 semanas e placebo para mRNA para MMP e TIMP
Prazo: 8 semanas
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8 semanas
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A diferença entre o tratamento com montelucaste por 8 semanas e placebo para Espirometria - VEF1, CVF, relação VEF1/CVF
Prazo: 8 semanas
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8 semanas
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A diferença entre o tratamento com montelucaste por 8 semanas e placebo para contagem diferencial de células de escarro induzido
Prazo: 8 semanas
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Andrew M Wilson, MRCP (UK), University of East Anglia
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pizzichini E, Pizzichini MM, Efthimiadis A, Evans S, Morris MM, Squillace D, Gleich GJ, Dolovich J, Hargreave FE. Indices of airway inflammation in induced sputum: reproducibility and validity of cell and fluid-phase measurements. Am J Respir Crit Care Med. 1996 Aug;154(2 Pt 1):308-17. doi: 10.1164/ajrccm.154.2.8756799.
- Cauwe B, Van den Steen PE, Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2007 May-Jun;42(3):113-85. doi: 10.1080/10409230701340019.
- Suzuki R, Miyazaki Y, Takagi K, Torii K, Taniguchi H. Matrix metalloproteinases in the pathogenesis of asthma and COPD: implications for therapy. Treat Respir Med. 2004;3(1):17-27. doi: 10.2165/00151829-200403010-00003.
- Atkinson JJ, Senior RM. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 Jan;28(1):12-24. doi: 10.1165/rcmb.2002-0166TR.
- Kelly EA, Busse WW, Jarjour NN. Increased matrix metalloproteinase-9 in the airway after allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):1157-61. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9908016.
- Boulay ME, Prince P, Deschesnes F, Chakir J, Boulet LP. Metalloproteinase-9 in induced sputum correlates with the severity of the late allergen-induced asthmatic response. Respiration. 2004 May-Jun;71(3):216-24. doi: 10.1159/000077418.
- Beeh KM, Beier J, Kornmann O, Buhl R. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloprotinease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects. Respir Med. 2003 Jun;97(6):634-9. doi: 10.1053/rmed.2003.1493.
- Vignola AM, Riccobono L, Mirabella A, Profita M, Chanez P, Bellia V, Mautino G, D'accardi P, Bousquet J, Bonsignore G. Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Dec;158(6):1945-50. doi: 10.1164/ajrccm.158.6.9803014.
- Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004 Sep 11-17;364(9438):985-96. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17025-6.
- Langlois A, Ferland C, Tremblay GM, Laviolette M. Montelukast regulates eosinophil protease activity through a leukotriene-independent mechanism. J Allergy Clin Immunol. 2006 Jul;118(1):113-9. doi: 10.1016/j.jaci.2006.03.010. Epub 2006 May 19.
- Vignola AM, Riccobono L, Profita M, Foresi A, Di Giorgi R, Guerrera D, Gjomarkaj M, Di Blasi P, Paggiaro PL. Effects of low doses of inhaled fluticasone propionate on inflammation and remodelling in persistent-mild asthma. Allergy. 2005 Dec;60(12):1511-7. doi: 10.1111/j.1398-9995.2005.00827.x.
- Chuang SS, Hung CH, Hua YM, Tien CH, Yang KD, Jong YJ, Hsu SH, Lin CS. Suppression of plasma matrix metalloproteinase-9 following montelukast treatment in childhood asthma. Pediatr Int. 2007 Dec;49(6):918-22. doi: 10.1111/j.1442-200X.2007.02497.x.
- Kevorkian L, Young DA, Darrah C, Donell ST, Shepstone L, Porter S, Brockbank SM, Edwards DR, Parker AE, Clark IM. Expression profiling of metalloproteinases and their inhibitors in cartilage. Arthritis Rheum. 2004 Jan;50(1):131-41. doi: 10.1002/art.11433.
- Standardization of spirometry--1987 update. Statement of the American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis. 1987 Nov;136(5):1285-98. doi: 10.1164/ajrccm/136.5.1285. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Respiratórias
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças pulmonares
- Hipersensibilidade, Imediata
- Doenças brônquicas
- Doenças Pulmonares Obstrutivas
- Hipersensibilidade Respiratória
- Hipersensibilidade
- Asma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antiasmáticos
- Agentes do Sistema Respiratório
- Antagonistas de Leucotrieno
- Antagonistas Hormonais
- Indutores do citocromo P-450 CYP1A2
- Indutores Enzimáticos do Citocromo P-450
- Montelucaste
Outros números de identificação do estudo
- 2009RESP01
- EudraCT Number: 2008-008364-27
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