Estudo do Receptor do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGFR) em Gliomas Malignos Recorrentes

Critério de inclusão:

• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados a serem realizados.
• Os participantes devem ter concordado e assinado uma autorização para a divulgação de suas informações de saúde protegidas.
• Os indivíduos devem ser capazes de cumprir os horários de dosagem e visita, e concordar em registrar os horários de medicação de forma precisa e consistente em um diário.
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 8 semanas.
• Pacientes maiores de 18 anos.
• Diagnóstico documentado histologicamente de glioblastoma comprovado (GBM), ou astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO) e oligoastrocitoma misto anaplásico (AMO). Os pacientes são elegíveis se a patologia local original for glioma de baixo grau. A patologia será lida centralmente para confirmar o diagnóstico.
• Documentação de PDGFRA amplificado por hibridização in-situ fluorescente (FISH), hibridização in-situ colorimétrica (CISH) ou PCR quantitativo a partir de tecido tumoral (=> número de 3 cópias). A disponibilidade de lâminas de parafina não coradas ou o bloco de parafina do tecido basal pré-tratamento é necessária para elegibilidade e para análise molecular e ajudaria a identificar preditores moleculares de resultado (todos os pacientes).
• Os participantes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.

• Função adequada do órgão final, definida da seguinte forma:

  • Hematologia:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L

  • Bioquímica:

    • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN da instituição
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN da instituição
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição ou depuração de creatinina em 24 horas ≥ 50 ml/min
    • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN, a menos que seja considerado relacionado ao tumor

• Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais (WNL) no laboratório da instituição local ou corrigidos para WNL com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo.

  • Potássio (WNL)
  • Magnésio (WNL)
  • Fósforo (WNL)
  • Cálcio (WNL)

  • Estudos de coagulação:

    • RNI < 1,5
    • PTT dentro da faixa normal da instituição, a menos que esteja recebendo heparina terapêutica de baixo peso molecular
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em empregar um método de controle de natalidade de barreira eficaz durante todo o estudo e por até 3 meses após a descontinuação do medicamento em estudo.
• Os participantes devem ter uma progressão inequívoca por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC). Uma varredura deve ser realizada dentro de 14 dias antes do registro e em uma dose de esteróide estável por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC inicial é necessária. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada, deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para medição do tumor. Um paciente que desenvolver uma contraindicação para se submeter a uma ressonância magnética durante o tratamento do estudo pode permanecer no estudo e realizar tomografias computadorizadas com contraste.
• Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior e devem ter um intervalo maior ou igual a 60 dias desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo.
• Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior. A toxicidade residual de qualquer tratamento anterior deve ser ≤ Grau 1.
• Os pacientes devem ter tempo suficiente para recuperação da terapia anterior: 28 dias de qualquer agente experimental, 28 dias de terapia citotóxica anterior (exceto 23 dias de temozolomida anterior, 14 dias de vincristina, 42 dias de nitrosoureias, 21 dias de administração de procarbazina) e 7 dias para agentes não citotóxicos, por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinóico, etc. (radiossensibilizador não conta).
• Pacientes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira, em vez de necrose por radiação, com base em tomografia por emissão de pósitrons (PET), escaneamento com tálio, espectroscopia por RM ou documentação cirúrgica da doença.

• Indivíduos que passaram por ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

  • Antes de iniciar a terapia, devem ter decorrido 4 semanas desde a cirurgia;
  • Os indivíduos devem ter se recuperado de traumas relacionados à cirurgia;
  • A cicatrização da ferida precisa ter ocorrido.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam inibidores de PDGFR (imatinib, sunitinib, nilotinib, etc.) anteriormente são excluídos (no entanto, pacientes que receberam tratamento baseado em anticorpos PDGFR são permitidos).
• História de hemorragia intratumoral ou peritumoral, se considerada significativa pelo médico assistente.
• Para pacientes que necessitam de terapia anticoagulante, somente heparina terapêutica de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa são permitidos.
• Devido à potencial interação entre nilotinibe e medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos (EIAED), apenas pacientes em uso de medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos (NEIAED) ou sem medicamentos antiepilépticos são elegíveis.
• O paciente está < 3 anos livre de outra malignidade primária, exceto: se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa nem exigir intervenção ativa, ou se outra malignidade primária for um câncer de pele basocelular ou um carcinoma cervical in situ. A existência de qualquer outra doença maligna não se permite.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, ou pretendem engravidar durante o estudo.
• Quaisquer doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não possam ser adequadamente controladas com terapia apropriada ou que comprometam a capacidade do paciente de tolerar essa terapia.
• O paciente tem um problema hereditário raro de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.
• Pacientes com qualquer doença que obscureça a toxicidade ou altere perigosamente o metabolismo da droga.
• Paciente com anormalidade eletrolítica (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiponatremia), a menos que o nível possa ser corrigido para níveis normais antes de iniciar o medicamento do estudo.
• O paciente tem um diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O paciente recebeu quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréia) antes da entrada no estudo, a menos que a doença esteja progredindo rapidamente.
• Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia ou qualquer outro agente experimental.

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo;
  • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
  • Incapacidade de monitorar o intervalo QT por ECG
  • QTc > 450 ms no ECG basal. Se QTc > 450 e os eletrólitos não estiverem dentro dos limites normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e, em seguida, o paciente deve ser reavaliado para QTc
  • Infarto do miocárdio dentro de 1 ano após o início do medicamento do estudo
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada)
• Os pacientes atualmente recebendo tratamento com fortes inibidores de CYP3A4 e o tratamento não podem ser descontinuados ou mudados para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o link para obter a lista completa de inibidores do CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp)
• Paciente atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o link para obter uma lista abrangente de agentes que prolongam o intervalo QT (http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm).
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico).
• Doença pancreática aguda ou crônica.
• Outra malignidade que é clinicamente significativa ou requer intervenção ativa (quimioterapia ou radiação)
• Condições médicas graves ou não controladas (ou seja, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada).
• Doença hepática aguda ou crônica ou doença renal grave
• História de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperaram de uma cirurgia anterior.
• Tratamento com outros agentes experimentais dentro de 30 dias a partir do Dia 1.
• História de não cumprimento de regimes médicos ou incapacidade de conceder consentimento.