Studie av trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR) vid återkommande maligna gliom

Inklusionskriterier:

• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs.
• Deltagare måste ha gått med på och undertecknat ett tillstånd för att lämna ut sin skyddade hälsoinformation.
• Försökspersonerna måste kunna hålla sig till doserings- och besöksscheman och samtycka till att registrera medicineringstider exakt och konsekvent i en daglig dagbok.
• Deltagarna måste ha en förväntad livslängd på minst 8 veckor.
• Patienter över 18 år.
• Histologiskt dokumenterad diagnos av bevisat glioblastom (GBM), eller anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO) och anaplastiskt blandat oligoastrocytom (AMO). Patienter är berättigade om den ursprungliga lokala patologin var lägre grad av gliom. Patologi kommer att läsas centralt för att bekräfta diagnosen.
• Dokumentation av amplifierad PDGFRA genom fluorescerande in-situ-hybridisering (FISH), kolorimetrisk in-situ-hybridisering (CISH) eller kvantitativ PCR från tumörvävnad (=>3 antal kopior). Tillgängligheten av ofärgade paraffinobjektglas eller paraffinblocket av förbehandlingens baslinjevävnad krävs för berättigande och för molekylär analys och skulle hjälpa till att identifiera molekylära prediktorer för utfall (alla patienter).
• Deltagare måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.

• Adekvat ändorganfunktion, definierad som följande:

  • Hematologi:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3,0 x 109/L

  • Biokemi:

    • AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 2,5 x institutionens ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 ml/min
    • Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x ULN om det inte anses tumörrelaterat

• Patienter måste ha följande laboratorievärden inom normala gränser (WNL) på den lokala institutionens labb eller korrigerad till WNL med tillägg före första dosen av studiemedicin.

  • Kalium (WNL)
  • Magnesium (WNL)
  • Fosfor (WNL)
  • Kalcium (WNL)

  • Koagulationsstudier:

    • INR < 1,5
    • PTT inom institutionens normala intervall, om inte får terapeutiskt lågmolekylärt heparin
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest inom 7 dagar före påbörjad dosering av studieläkemedlet. Postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila. Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under hela studien och i upp till 3 månader efter avslutad behandling med studieläkemedlet.
• Deltagarna måste ha en otvetydig progression genom magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT). En skanning måste utföras inom 14 dagar före registrering och på en steroiddos som varit stabil i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny MRT/CT-undersökning. Samma typ av skanning, d.v.s. MRT eller CT måste användas under hela protokollbehandlingsperioden för tumörmätning. En patient som utvecklar en kontraindikation för att genomgå en MR-undersökning under studiebehandlingen kan stanna kvar i studien och genomgå kontrastförstärkta CT-skanningar.
• Patienter måste ha misslyckats tidigare med strålbehandling och måste ha ett intervall på mer än eller lika med 60 dagar från avslutad strålbehandling till studiestart.
• Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare terapi. Återstående toxicitet från någon tidigare behandling måste vara ≤ grad 1.
• Patienterna måste ha tillräckligt med tid för återhämtning från tidigare behandling: 28 dagar från valfritt prövningsmedel, 28 dagar från tidigare cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar från tidigare temozolomid, 14 dagar från vinkristin, 42 dagar från nitrosoureas, 21 dagar från prokarbazinadministrering) och 7 dagar för icke-cytotoxiska medel, t.ex. interferon, tamoxifen, talidomid, cis-retinsyra, etc. (radiosensibilisator räknas inte).
• Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros baserat på positronemissionstomografi (PET), talliumskanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk dokumentation av sjukdomen.

• Försökspersoner som nyligen har genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller:

  • Innan behandlingen påbörjas måste 4 veckor ha förflutit sedan operationen;
  • Försökspersoner måste ha återhämtat sig från operationsrelaterat trauma;
  • Sårläkning måste ha skett.

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare fått PDGFR-hämmare (imatinib, sunitinib, nilotinib, etc.) exkluderas (patienter som fått PDGFR-antikroppsbaserad behandling är dock tillåtna).
• Anamnes med intratumoral eller peritumoral blödning om den bedöms signifikant av den behandlande läkaren.
• För patienter som behöver antikoagulationsbehandling är endast terapeutiska lågmolekylära heparin- eller faktor Xa-hämmare tillåtna.
• På grund av den potentiella interaktionen mellan nilotinib och enzyminducerande antiepileptika (EIAED) är endast patienter som får icke-enzyminducerande antiepileptika (NEIAED) eller inga antiepileptika berättigade.
• Patienten är < 3 år fri från en annan primär malignitet förutom: om den andra primära maligniteten för närvarande inte är kliniskt varken signifikant eller kräver aktiv intervention, eller om annan primär malignitet är en basalcellshudcancer eller ett cervixcarcinom in situ. Förekomsten av någon annan malign sjukdom är inte tillåten.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller avser att bli gravida under studien.
• Alla betydande medicinska sjukdomar som enligt utredaren inte kan kontrolleras adekvat med lämplig terapi eller som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi.
• Patienten har ett sällsynt ärftligt problem med galaktosintolerans, allvarlig laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
• Patienter med någon sjukdom som kommer att dölja toxicitet eller farligt förändra läkemedelsmetabolism.
• Patient med elektrolytavvikelse (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypofosfatemi, hyperkalemi, hypokalcemi, hyponatremi) om inte nivån kan korrigeras till normala nivåer innan studieläkemedlet påbörjas.
• Patienten har en känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Patienten fick kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosourea) innan studiestarten, såvida inte sjukdomen fortskrider snabbt.
• Samtidig användning av anticancerterapi eller strålbehandling, eller något annat prövningsmedel.

• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

  • Kongenitalt långt QT-syndrom eller en känd familjehistoria av långt QT-syndrom;
  • Historik eller förekomst av kliniskt signifikanta ventrikulära eller atriella takyarytmier
  • Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 slag per minut)
  • Oförmåga att övervaka QT-intervallet med EKG
  • QTc > 450 msek på baslinje-EKG. Om QTc > 450 och elektrolyterna inte är inom normala intervall, bör elektrolyter korrigeras och sedan patienten screenas på nytt för QTc
  • Hjärtinfarkt inom 1 år efter start av studieläkemedlet
  • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni)
• Patienter som för närvarande får behandling med starka CYP3A4-hämmare och behandling kan inte avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. Se länk för fullständig lista över CYP3A4-hämmare (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp)
• Patient som för närvarande behandlas med något läkemedel som har potential att förlänga QT-intervallet och som inte kan avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas. Se länken för en omfattande lista över medel som förlänger QT-intervallet (http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm).
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation).
• Akut eller kronisk pankreassjukdom.
• En annan malignitet som är kliniskt signifikant eller kräver aktiv intervention (kemoterapi eller strålning)
• Allvarliga eller okontrollerade medicinska tillstånd (d.v.s. okontrollerad diabetes, aktiv eller okontrollerad infektion).
• Akut eller kronisk lever eller allvarlig njursjukdom
• Historik av betydande medfödd eller förvärvad blödningsstörning.
• Större operation inom 4 veckor före dag 1 av studien eller som inte har återhämtat sig från tidigare operation.
• Behandling med andra prövningsmedel inom 30 dagar från dag 1.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller oförmåga att ge samtycke.