Thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) vizsgálata visszatérő rosszindulatú gliomákban

Bevételi kritériumok:

• Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálatban és bármely kapcsolódó eljárásban való részvétel előtt.
• A résztvevőknek el kell fogadniuk és alá kell írniuk a védett egészségügyi információik kiadására vonatkozó felhatalmazást.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük betartani az adagolási és látogatási ütemtervet, és el kell fogadniuk, hogy a gyógyszeres kezelés idejét pontosan és következetesen rögzítik a napi naplóban.
• A résztvevők várható élettartama legalább 8 hét.
• 18 évesnél idősebb betegek.
• Bizonyított glioblasztóma (GBM), vagy anaplasztikus asztrocitóma (AA), anaplasztikus oligodendroglioma (AO) és anaplasztikus vegyes oligoasztrocitóma (AMO) szövettanilag dokumentált diagnózisa. A betegek akkor jogosultak, ha az eredeti helyi patológia alacsonyabb fokú glioma volt. A patológiát központilag olvassák le a diagnózis megerősítésére.
• Az amplifikált PDGFRA dokumentálása fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH), kolorimetriás in situ hibridizációval (CISH) vagy kvantitatív PCR-rel tumorszövetből (=>3 kópiaszám). A festetlen paraffinlemezek vagy a kezelés előtti szövet paraffinblokkjának rendelkezésre állása szükséges a jogosultsághoz és a molekuláris analízishez, és segít azonosítani a kimenetel molekuláris előrejelzőit (minden beteg).
• A résztvevőknek 60-nál magasabb Karnofsky teljesítménystátusszal (KPS) kell rendelkezniük.

• Megfelelő végszervműködés, amelyet a következők határoznak meg:

  • Hematológia:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 3,0 x 109/l

  • Biokémia:

    • AST/SGOT és ALT/SGPT ≤ 2,5-szerese az intézmény ULN-jének
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x az intézmény felső határértéke
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az intézmény ULN-jének vagy 24 órás kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc
    • Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 x ULN, hacsak nem tumorral kapcsolatos

• A betegeknek a következő laboratóriumi értékeknek a normál határokon (WNL) belül kell lenniük a helyi intézmény laboratóriumában, vagy kiegészítésekkel WNL-re korrigálniuk kell a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

  • Kálium (WNL)
  • Magnézium (WNL)
  • Foszfor (WNL)
  • Kalcium (WNL)

  • Alvadási vizsgálatok:

    • INR < 1,5
    • PTT az intézmény normál tartományán belül, kivéve, ha terápiásan alacsony molekulatömegű heparint kap
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt 7 napon belül. A posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapig amenorrhoeásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem fogamzóképesnek minősüljenek. A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 3 hónapig hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak.
• A résztvevőknek mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy számítógépes tomográfiával (CT) egyértelműen előrehaladást kell végezniük. A szkennelést a regisztrációt megelőző 14 napon belül kell elvégezni olyan szteroid adagon, amely legalább 5 napig stabil. Ha a szteroid dózist a képalkotó vizsgálat időpontja és a regisztráció között megnövelik, új kiindulási MRI/CT vizsgálatra van szükség. Ugyanazt a típusú vizsgálatot, azaz MRI-t vagy CT-t kell használni a tumormérési protokoll kezelésének teljes időtartama alatt. Azok a betegek, akiknél a vizsgálati kezelés során ellenjavallat jelentkezik az MRI-vizsgálat elvégzésére, a vizsgálatban maradhatnak, és kontrasztanyaggal javított CT-vizsgálatokon vehetnek részt.
• A betegeknek sikertelennek kell lenniük a korábbi sugárkezelésen, és a sugárterápia befejezése és a vizsgálatba való belépés között legalább 60 napnak kell eltelnie.
• Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia toxikus hatásaiból. Bármely korábbi kezelésből származó maradék toxicitásnak ≤ 1. fokozatúnak kell lennie.
• A betegeknek elegendő idővel kell rendelkezniük a korábbi kezelés utáni felépülésre: 28 nap bármely vizsgált szertől, 28 nap korábbi citotoxikus kezeléstől (kivéve 23 napot a korábbi temozolomid, 14 nap vinkrisztin, 42 nap nitrozourea, 21 nap prokarbazin beadása után), és 7 nap nem citotoxikus szerek, például interferon, tamoxifen, talidomid, cisz-retinsav stb. esetén (a radioszenzibilizátor nem számít).
• Az intersticiális brachyterápiát vagy sztereotaxiás sugársebészetet is magában foglaló korábbi kezelésben részesült betegeknél a pozitronemissziós tomográfia (PET), tallium-szkennelés, MR-spektroszkópia vagy a betegség sebészeti dokumentálása alapján sugárnekrózis helyett valódi progresszív betegséget kell megerősíteni.

• Azok az alanyok, akiknél a közelmúltban visszatérő vagy progresszív daganat reszekciója esett át, jogosultak mindaddig, amíg az alábbi feltételek mindegyike fennáll:

  • A terápia megkezdése előtt 4 hétnek kell eltelnie a műtét óta;
  • Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a műtéttel összefüggő traumából;
  • A sebgyógyulásnak meg kell történnie.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban PDGFR-gátlót (imatinib, szunitinib, nilotinib stb.) kaptak, kizárásra kerültek (azok a betegek azonban, akik PDGFR antitest alapú kezelésben részesültek, megengedettek).
• Az anamnézisben szereplő intratumorális vagy peritumorális vérzés, ha azt a kezelőorvos jelentősnek ítéli.
• Az antikoaguláns kezelést igénylő betegek esetében csak kis molekulatömegű heparin vagy Xa faktor inhibitorok adása megengedett.
• A nilotinib és az enzimindukáló epilepszia elleni szerek (EIAED) közötti lehetséges kölcsönhatás miatt csak azok a betegek vehetők igénybe, akik nem enzimindukáló antiepileptikumokat (NEIAED) szednek, vagy nem kapnak epilepsziaellenes szereket.
• A beteg 3 évnél fiatalabb más primer rosszindulatú daganattól mentes, kivéve: ha a másik primer rosszindulatú daganat jelenleg klinikailag nem jelentős és nem igényel aktív beavatkozást, vagy ha más elsődleges rosszindulatú daganat bazálissejtes bőrrák vagy in situ méhnyakrák. Más rosszindulatú betegség fennállása nem megengedett.
• Női betegek, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy teherbe kívánnak esni a vizsgálat során.
• Bármilyen jelentős egészségügyi betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megfelelő terápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy veszélyeztetné a beteg e terápia tolerálhatóságát.
• A betegnek ritka, örökletes galaktóz intoleranciája, súlyos laktázhiánya vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavara van.
• Olyan betegségben szenvedő betegek, akik elhomályosítják a toxicitást vagy veszélyesen megváltoztatják a gyógyszeranyagcserét.
• Elektrolit-rendellenességben szenvedő beteg (pl. hypokalaemia, hypomagnesemia, hypophosphataemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia), kivéve, ha a szint a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt normális szintre korrigálható.
• A betegnél humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert.
• A beteg kemoterápiát kapott a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (nitrozourea esetén 6 héten belül), kivéve, ha a betegség gyorsan fejlődik.
• Bármilyen rákellenes terápia vagy sugárterápia vagy bármely más vizsgálati szer egyidejű alkalmazása.

• Károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét:

  • Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy ismert családi anamnézisben hosszú QT-szindróma;
  • Klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmiák anamnézisében vagy jelenlétében
  • Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 ütés/perc)
  • A QT-intervallum EKG-val történő monitorozásának képtelensége
  • QTc > 450 msec a kiindulási EKG-n. Ha a QTc > 450 és az elektrolitok nincsenek a normál tartományon belül, korrigálni kell az elektrolitokat, majd a beteget újra kell vizsgálni a QTc-re.
  • Szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 1 éven belül
  • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. instabil angina, pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan magas vérnyomás)
• Azok a betegek, akik jelenleg erős CYP3A4-inhibitorokkal és kezelésben részesülnek, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nem szakíthatók meg, vagy nem válthatók át másik gyógyszerre. Lásd a linket a CYP3A4 inhibitorok teljes listájához (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp)
• A jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülő beteg, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, és nem lehet abbahagyni vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Lásd a hivatkozást a QT-intervallumot meghosszabbító szerek átfogó listájához (http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm).
• Károsodott gasztrointesztinális (GI) funkció vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció vagy gyomorbypass műtét).
• Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-betegség.
• Egy másik rosszindulatú daganat, amely klinikailag jelentős vagy aktív beavatkozást igényel (kemoterápia vagy sugárzás)
• Súlyos vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotok (azaz kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés).
• Akut vagy krónikus máj- vagy súlyos vesebetegség
• Jelentős veleszületett vagy szerzett vérzési rendellenesség a kórtörténetben.
• Nagy műtét a vizsgálat 1. napja előtt 4 héten belül, vagy akik nem gyógyultak meg az előző műtétből.
• Kezelés más vizsgálati szerekkel az 1. napot követő 30 napon belül.
• Az orvosi kezelések be nem tartása vagy a beleegyezés megadásának képtelensége.