Idarubicina versus alta dose de daunorrubicina na leucemia mielóide aguda (LMA) (AIvsAD)

QUIMIOTERAPIA DE INDUÇÃO

• Para pacientes randomizados para receber Idarubicina (Braço I, regime AI) será dada Citarabina 200 mg/m2/dia por infusão iv contínua durante 24 horas por dia durante 7 dias (D 1-7) junto com Idarubicina 12 mg/m2/dia iv diariamente por 3 dias (D 1-3).
• Para pacientes randomizados para receber Daunorrubicina (Braço II, regime AD) será dada Citarabina 200 mg/m2/dia por infusão iv contínua durante 24 horas por dia durante 7 dias (D 1-7) juntamente com Daunorrubicina 90 mg/m2/dia iv diariamente por 3 dias (D 1-3).

EXAME PROVISÓRIO DA MEDULA ÓSSEA

• Aspiração e biópsia da medula óssea serão feitas entre 14 a 21 dias após o início da quimioterapia de indução.
• Se a medula óssea for hipoplásica e não contiver mais de 5% de células blásticas, a quimioterapia adicional será adiada e o exame da medula será repetido no momento de neutrófilos acima de 1.000/mcL e plaquetas acima de 100.000/mcL no sangue periférico para avaliação de remissão completa.
• Se mais de 5% de células blásticas persistirem no exame interino ou posterior repetido da medula óssea, será administrado um ciclo de quimioterapia de reindução.

QUIMIOTERAPIA DE REINDUÇÃO

-Quimioterapia de reindução

• Braço I (regime AI): Citarabina 200 mg/m2/dia por infusão iv contínua durante 24 horas por dia durante 5 dias (D 1-5) mais idarrubicina 8 mg/m2/dia iv diariamente durante 2 dias (D 1-2)
• Braço II (regime AD): Citarabina 200 mg/m2/dia por infusão iv contínua durante 24 horas por dia durante 5 dias (D 1-5) mais Daunorrubicina 45 mg/m2/dia iv diariamente durante 2 dias (D 1-2) A quimioterapia de reindução deve ser adiada se houver uma infecção significativa ou outra condição médica comórbida.
• Os pacientes que não apresentarem remissão completa após um segundo ciclo de quimioterapia de indução serão removidos do estudo

QUIMIOTERAPIA PÓS-REMISSÃO .A mesma terapia pós-remissão será administrada aos pacientes em ambos os braços. .Para pacientes com características citogenéticas de risco bom ou intermediário ou citogenética desconhecida (consulte o apêndice II), 4 ciclos de altas doses de citarabina serão administrados como terapia pós-remissão. A citarabina 3 g/m2 será administrada em uma infusão iv de 3 horas a cada 12 horas nos dias 1, 3 e 5 (um total de seis doses por curso).

.Para pacientes com características citogenéticas de alto risco (ver apêndice II), 4 ciclos de dose intermediária de Citarabina mais Etoposido serão administrados como terapia pós-remissão. A citarabina 1 g/m2 será administrada em uma infusão iv de 1 hora nos dias 1 a 6 (um total de seis doses por ciclo) e o etoposido 150 mg/m2/dia será administrado em uma infusão iv de 5 horas nos dias 1 a 3 (um total de três doses por ciclo).

.Cursos sequenciais de terapia pós-remissão serão administrados não antes do que a cada 28 dias ou 1 semana após a recuperação adequada da medula.

A quimioterapia pós-remissão deve ser adiada se houver uma infecção significativa ou outra condição médica comórbida.

.Uma ou duas doses de Citarabina podem ser omitidas de acordo com a decisão do médico assistente nos seguintes casos: .A recuperação da medula requer mais de 28 dias.

• Uma erupção maculopapular confluente ou descamação induzida por drogas
• Fotofobia ou conjuntivite não aliviada dentro de 24 horas por gotas de esteroides oftálmicos
• Mais de 4 episódios de diarreia aquosa por dia
• Um aumento de quatro vezes em um nível previamente normal de aminotransferase sérica ou fosfatase alcalina ou um nível de bilirrubina total superior a 3,0 mg/dL. O tratamento com altas doses de citarabina será descontinuado em pacientes com ataxia cerebelar grave, confusão ou outros sinais do sistema nervoso central considerados como não estar relacionado com medicação antiemética.

AVALIAÇÃO DURANTE O TRATAMENTO .Durante a quimioterapia de indução e consolidação: hemograma com diferenciais (diariamente), bateria química com eletrólito (duas vezes por semana), bateria de coagulação (uma vez por semana), radiografia de tórax (uma vez por semana).

.O exame de medula óssea será repetido no 15º dia de quimioterapia de indução (para avaliação de medula hipocelular) e no momento de CAN ≥ 1.000/μl e plaquetas ≥ 100.000/μl no sangue periférico (para avaliação de remissão completa). A análise cromossômica será repetida no momento da avaliação da remissão completa.

ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO

.Após a conclusão do tratamento pós-remissão (ou seja, após quimioterapia de consolidação ou HCT): hemograma completo com diferenciais (mensalmente durante os primeiros 12 meses, depois a cada 2-3 meses durante os próximos 4 anos), outros estudos como monitoramento de MRD (conforme indicado)

AVALIAÇÃO DO TRATAMENTO *AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA

• Remissão completa (CR): Blastos de medula óssea < 5%; ausência de explosões com bastões de Auer; ausência de doença extramedular; contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mcL; contagem de plaquetas > 100.000/mcL; independência da transfusão de hemácias (Döhner H et al, 2010).
• Todos os critérios precisam ser cumpridos; a avaliação da medula deve ser baseada na contagem de 200 células nucleadas em um aspirado com espículas; se ambíguo, considere repetir o exame após 5 a 7 dias; a avaliação por citometria de fluxo pode ajudar a distinguir entre leucemia persistente e medula normal em regeneração; uma biópsia de medula deve ser realizada em casos de toque seco, ou se não forem obtidas espículas; sem necessidade de duração mínima de resposta.
• CR com recuperação incompleta (CRi): Todos os critérios de CR, exceto neutropenia residual (< 1.000/mcL) ou trombocitopenia (< 100.000/mcL).
• Causa da falha do tratamento
• Doença resistente (DR): Falha em atingir CR ou CRi; inclui apenas pacientes sobreviventes ≥ 7 dias após a conclusão do tratamento inicial, com evidência de leucemia persistente por exame de sangue e/ou medula óssea.
• Morte na aplasia: Mortes ocorrendo ≥ 7 dias após a conclusão do tratamento inicial enquanto citopênica; com uma medula óssea aplástica ou hipoplásica obtida dentro de 7 dias após a morte, sem evidência de leucemia persistente.
• Óbito por causa indeterminada: Óbitos ocorridos antes do término da terapia, ou < 7 dias após seu término; ou mortes ocorrendo ≥ 7 dias após a conclusão da terapia inicial sem blastos no sangue, mas sem exame de medula óssea disponível.
• Recidiva: Blastos de medula óssea ≥ 5%; ou reaparecimento de explosões no sangue; ou desenvolvimento de doença extramedular.
• Em casos com baixa porcentagem de blastos (5-10%), uma repetição da medula deve ser realizada para confirmar a recidiva. O aparecimento de novas alterações displásicas deve ser monitorado de perto para recaídas emergentes. Em um paciente tratado recentemente, a displasia ou um aumento transitório de blastos pode refletir um efeito quimioterápico e a recuperação da hematopoiese. A citogenética deve ser testada para distinguir recaída verdadeira de MDS/AML relacionada à terapia.