Idarubicina vs daunorubicina ad alto dosaggio nella leucemia mieloide acuta (AML) (AIvsAD)

CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE

• Per i pazienti randomizzati a ricevere idarubicina (braccio I, regime AI) verrà somministrata citarabina 200 mg/m2/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore al giorno per 7 giorni (D 1-7) insieme a idarubicina 12 mg/m2/die iv al giorno per 3 giorni (D 1-3).
• Per i pazienti randomizzati a ricevere Daunorubicina (braccio II, regime AD) verrà somministrata citarabina 200 mg/m2/giorno mediante infusione endovenosa continua per 24 ore al giorno per 7 giorni (D 1-7) insieme a Daunorubicina 90 mg/m2/giorno iv giornalmente per 3 giorni (D 1-3).

ESAME INTERIM DEL MIDOLLO OSSEO

• L'aspirazione e la biopsia del midollo osseo verranno eseguite tra 14 e 21 giorni dopo l'inizio della chemioterapia di induzione.
• Se il midollo osseo è ipoplasico e non contiene più del 5% di blasti, l'ulteriore chemioterapia verrà rinviata e l'esame del midollo verrà ripetuto al momento della valutazione di neutrofili superiori a 1.000/mcL e piastrine superiori a 100.000/mcL nel sangue periferico di completa remissione.
• Se più del 5% dei blasti persiste all'esame del midollo osseo ad interim o successivamente ripetuto, verrà somministrato un ciclo di chemioterapia di reinduzione.

CHEMIOTERAPIA DI REINDUZIONE

-Chemioterapia di reinduzione

• Braccio I (regime AI): citarabina 200 mg/m2/giorno per infusione endovenosa continua nell'arco di 24 ore al giorno per 5 giorni (D 1-5) più idarubicina 8 mg/m2/giorno ev al giorno per 2 giorni (D 1-2)
• Braccio II (regime AD): citarabina 200 mg/m2/giorno per infusione ev continua nell'arco di 24 ore al giorno per 5 giorni (D 1-5) più Daunorubicina 45 mg/m2/giorno ev al giorno per 2 giorni (D 1-2) .La chemioterapia di reinduzione deve essere ritardata in presenza di un'infezione significativa o di altre condizioni mediche concomitanti.
• I pazienti che non avranno una remissione completa dopo un secondo ciclo di chemioterapia di induzione verranno rimossi dallo studio

CHEMIOTERAPIA POSTREMISSIONE. La stessa terapia postremissione verrà somministrata ai pazienti in entrambi i bracci. .Per i pazienti con caratteristiche citogenetiche a rischio buono o intermedio o citogenetica sconosciuta (vedi appendice II), verranno somministrati 4 cicli di citarabina ad alte dosi come terapia post-remissione. La citarabina 3 g/m2 verrà somministrata in un'infusione ev di 3 ore ogni 12 ore nei giorni 1, 3 e 5 (per un totale di sei dosi per ciclo).

.Per i pazienti con caratteristiche citogenetiche ad alto rischio (vedi appendice II), verranno somministrati 4 cicli di citarabina a dose intermedia più etoposide come terapia post-remissione. La citarabina 1 g/m2 verrà somministrata in un'infusione endovenosa di 1 ora nei giorni da 1 a 6 (per un totale di sei dosi per ciclo) e l'etoposide 150 mg/m2/die verrà somministrato in un'infusione endovenosa di 5 ore nei giorni 1 a 3 (per un totale di tre dosi per corso).

I cicli sequenziali di terapia post-remissione verranno somministrati non prima di ogni 28 giorni o 1 settimana dopo un adeguato recupero midollare.

La chemioterapia post-remissione deve essere ritardata in presenza di un'infezione significativa o di altre condizioni mediche concomitanti.

.Una o due dosi di Citarabina possono essere omesse secondo la decisione del medico curante per i seguenti: .Il recupero del midollo richiede più di 28 giorni.

• Eruzione maculopapulare confluente o desquamazione indotta da farmaci
• Fotofobia o congiuntivite non alleviate entro 24 ore da gocce oftalmiche di steroidi
• Più di 4 episodi di diarrea acquosa al giorno
• Un aumento di quattro volte di un livello sierico di aminotransferasi o fosfatasi alcalina precedentemente normale o un livello di bilirubina totale superiore a 3,0 mg/dL. Il trattamento con citarabina ad alte dosi sarà interrotto nei pazienti con grave atassia cerebellare, confusione o altri segni del sistema nervoso centrale che si ritiene possano non essere correlato al farmaco antiemetico.

VALUTAZIONE DURANTE IL TRATTAMENTO. Durante la chemioterapia di induzione e consolidamento: emocromo con differenziali (giornalmente), batteria chimica con elettrolita (due volte a settimana), batteria di coagulazione (una volta a settimana), RX torace (una volta a settimana).

L'esame del midollo osseo verrà ripetuto il giorno 15 della chemioterapia di induzione (per la valutazione del midollo ipocellulare) e al momento di ANC ≥ 1.000/μl e piastrine ≥ 100.000/μl nel sangue periferico (per la valutazione della remissione completa). L'analisi cromosomica sarà ripetuta al momento della valutazione della completa remissione.

FOLLOW-UP POST-TRATTAMENTO

.Dopo il completamento del trattamento post-remissione (es. dopo chemioterapia di consolidamento o HCT): emocromo con differenziali (mensilmente per i primi 12 mesi, poi ogni 2-3 mesi per i successivi 4 anni), altri studi come il monitoraggio della MRD (come indicato)

VALUTAZIONE DEL TRATTAMENTO *VALUTAZIONE DELLA FIFICA

• Remissione completa (CR): blasti midollari < 5%; assenza di colpi con bacchette di Auer; assenza di malattia extramidollare; conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL; conta piastrinica > 100.000/mcL; indipendenza della trasfusione di globuli rossi (Döhner H et al, 2010).
• Tutti i criteri devono essere soddisfatti; la valutazione del midollo dovrebbe essere basata su un conteggio di 200 cellule nucleate in un aspirato con spicole; se ambiguo, considerare di ripetere l'esame dopo 5-7 giorni; la valutazione citofluorimetrica può aiutare a distinguere tra leucemia persistente e rigenerazione del midollo normale; una biopsia del midollo deve essere eseguita in caso di prelievo secco o se non si ottengono spicole; non è richiesta alcuna durata minima della risposta.
• CR con recupero incompleto (CRi): tutti i criteri CR tranne neutropenia residua (< 1.000/mcL) o trombocitopenia (< 100.000/mcL).
• Causa del fallimento del trattamento
• Malattia resistente (RD): Mancato raggiungimento di CR o CRi; include solo i pazienti che sopravvivono ≥ 7 giorni dopo il completamento del trattamento iniziale, con evidenza di leucemia persistente all'esame del sangue e/o del midollo osseo.
• Morte nell'aplasia: decessi che si verificano ≥ 7 giorni dopo il completamento del trattamento iniziale durante la citopenia; con un midollo osseo aplastico o ipoplasico ottenuto entro 7 giorni dalla morte, senza evidenza di leucemia persistente.
• Morte per causa indeterminata: decessi verificatisi prima del completamento della terapia o < 7 giorni dopo il suo completamento; o decessi verificatisi ≥ 7 giorni dopo il completamento della terapia iniziale senza presenza di blasti nel sangue, ma senza esame del midollo osseo disponibile.
• Recidiva: blasti midollari ≥ 5%; o ricomparsa di blasti nel sangue; o sviluppo di malattia extramidollare.
• Nei casi con basse percentuali di blasti (5-10%), deve essere eseguita una ripetizione midollare per confermare la recidiva. La comparsa di nuovi cambiamenti displastici dovrebbe essere attentamente monitorata per l'emergere di ricadute. In un paziente che è stato trattato di recente, la displasia o un aumento transitorio dei blasti possono riflettere un effetto della chemioterapia e il recupero dell'ematopoiesi. La citogenetica dovrebbe essere testata per distinguere la vera recidiva dalla MDS/AML correlata alla terapia.