Idarubicin versus høydose Daunorubicin ved akutt myelogen leukemi (AML) (AIvsAD)

INDUKSJONSKEMOTERAPI

• For pasienter som er randomisert til å motta Idarubicin (arm I, AI-regime) vil bli gitt Cytarabin 200 mg/m2/dag ved kontinuerlig iv infusjon over 24 timer daglig i 7 dager (D 1-7) sammen med Idarubicin 12 mg/m2/dag iv daglig i 3 dager (D 1-3).
• For pasienter som er randomisert til å motta Daunorubicin (arm II, AD-regime) vil bli gitt Cytarabin 200 mg/m2/dag ved kontinuerlig iv infusjon over 24 timer daglig i 7 dager (D 1-7) sammen med Daunorubicin 90 mg/m2/dag iv. daglig i 3 dager (D 1-3).

MIDLERTIDIG BEINMERGSUNDERSØKELSE

• Benmargsaspirasjon og biopsi vil bli utført mellom 14 og 21 dager etter start av induksjonskjemoterapi.
• Hvis benmargen er hypoplastisk og ikke inneholder mer enn 5 % blastceller, vil videre kjemoterapi bli utsatt og margundersøkelsen vil bli gjentatt ved tidspunktet for nøytrofiler over 1 000/mcL og blodplater over 100 000/mcL i det perifere blodet for evalueringen av fullstendig remisjon.
• Hvis mer enn 5 % blastceller vedvarer ved midlertidig eller senere gjentatt benmargsundersøkelse, vil det gis et kur med re-induksjonskjemoterapi.

REINDUKSJONSKEMOTERAPI

-Reinduksjonskjemoterapi

• Arm I (AI-regime): Cytarabin 200 mg/m2/dag ved kontinuerlig iv infusjon over 24 timer daglig i 5 dager (D 1-5) pluss idarubicin 8 mg/m2/dag iv daglig i 2 dager (D 1-2)
• Arm II (AD-regime): Cytarabin 200 mg/m2/dag ved kontinuerlig iv infusjon over 24 timer daglig i 5 dager (D 1-5) pluss Daunorubicin 45 mg/m2/dag iv daglig i 2 dager (D 1-2) .Reinduksjonskjemoterapi bør utsettes hvis det er en betydelig infeksjon eller annen komorbid medisinsk tilstand.
• Pasienter som ikke har fullstendig remisjon etter en andre kur med induksjonskjemoterapi vil bli fjernet fra studien

POSTREMISJONSKEMOTERAPI. Den samme postremisjonsterapien vil bli gitt til pasientene i begge armer. .For pasienter med cytogenetiske egenskaper med god eller middels risiko eller ukjent cytogenetikk (se vedlegg II), vil det gis 4 kurer med høydose cytarabin som post-remisjonsbehandling. Cytarabin 3 g/m2 vil bli administrert i en 3-timers iv infusjon hver 12. time på dag 1, 3 og 5 (totalt seks doser per kur).

.For pasienter med høyrisiko cytogenetiske egenskaper (se vedlegg II), vil 4 kurer med middels dose Cytarabin pluss etoposid gis som post-remisjonsbehandling. Cytarabin 1 g/m2 vil bli gitt i en 1-timers iv infusjon på dag 1 til 6 (totalt seks doser per kur) og Etoposid 150 mg/m2/dag vil bli administrert i en 5-timers iv infusjon på dag 1 til 3 (totalt tre doser per kurs).

Sekvensielle kurer med postremisjonsterapi vil ikke gis tidligere enn hver 28. dag eller hver uke etter tilstrekkelig margrestitusjon.

.Postremisjon kjemoterapi bør utsettes hvis det er en betydelig infeksjon eller annen komorbid medisinsk tilstand.

.En eller to doser Cytarabin kan utelates i henhold til den behandlende legens beslutning for følgende: .Marggjenoppretting krever mer enn 28 dager.

• Et konfluent makulopapulært utbrudd eller medikamentindusert deskvamering
• Fotofobi eller konjunktivitt ulindret innen 24 timer av oftalmiske steroiddråper
• Mer enn 4 episoder med vannaktig diaré per dag
• En firedobling av et tidligere normalt serumaminotransferase- eller alkalisk fosfatasenivå eller et totalt bilirubinnivå over 3,0 mg/dL. Behandling med høydose cytarabin vil avbrytes hos pasienter med alvorlig cerebellar ataksi, forvirring eller andre tegn på sentralnervesystemet. ikke være relatert til antiemetisk medisin.

EVALUERING UNDER BEHANDLING .Under induksjons- og konsolideringskjemoterapi: CBC med differensialer (daglig), kjemisk batteri med elektrolytt (to ganger i uken), koagulasjonsbatteri (en gang i uken), røntgen thorax (en gang i uken).

Benmargsundersøkelse vil bli gjentatt på dag 15 av induksjonskjemoterapi (for evaluering av hypocellulær marg) og ved tidspunktet for ANC ≥ 1 000/μl og blodplater ≥ 100 000/μl i det perifere blodet (for evaluering av fullstendig remisjon). Kromosomanalyse vil bli gjentatt på tidspunktet for evaluering av fullstendig remisjon.

ETTERBEHANDLING OPPFØLGING

.Etter at behandlingen etter remisjon er fullført (dvs. etter konsolideringskjemoterapi eller HCT): CBC med forskjeller (månedlig de første 12 månedene, deretter hver 2.-3. måned i de neste 4 årene), andre studier som MRD-overvåking (som indikert)

BEHANDLINGSVURDERING *EFFEKTIVITETSVURDERING

• Fullstendig remisjon (CR): Benmargsblåsninger < 5 %; fravær av sprengninger med Auer-stenger; fravær av ekstramedullær sykdom; absolutt nøytrofiltall > 1000/mcL; blodplateantall > 100 000/mcL; uavhengighet av transfusjon av røde blodlegemer (Döhner H et al, 2010).
• Alle kriterier må oppfylles; margevaluering bør være basert på en telling av 200 kjerneholdige celler i et aspirat med spikler; hvis det er tvetydig, vurder å gjenta eksamen etter 5 til 7 dager; flowcytometrisk evaluering kan bidra til å skille mellom vedvarende leukemi og regenererende normal marg; en margbiopsi bør utføres i tilfeller av tørr trykk, eller hvis ingen spikler oppnås; ingen minimumsvarighet påkrevd.
• CR med ufullstendig utvinning (CRi): Alle CR-kriterier bortsett fra gjenværende nøytropeni (< 1 000/mcL) eller trombocytopeni (< 100 000/mcL).
• Årsak til behandlingssvikt
• Resistent sykdom (RD): Unnlatelse av å oppnå CR eller CRi; inkluderer kun pasienter som overlever ≥ 7 dager etter fullført innledende behandling, med tegn på vedvarende leukemi ved blod- og/eller benmargsundersøkelse.
• Død ved aplasi: Dødsfall som inntreffer ≥ 7 dager etter fullført innledende behandling mens cytopen; med en aplastisk eller hypoplastisk benmarg oppnådd innen 7 dager etter døden, uten tegn på vedvarende leukemi.
• Død av ubestemt årsak: Dødsfall som inntreffer før fullføring av terapi, eller < 7 dager etter fullføring; eller dødsfall som inntreffer ≥ 7 dager etter fullført innledende behandling uten blaster i blodet, men ingen benmargsundersøkelse tilgjengelig.
• Tilbakefall: Benmargseksplosjoner ≥ 5 %; eller gjenopptreden av eksplosjoner i blodet; eller utvikling av ekstramedullær sykdom.
• I tilfeller med lave blastprosenter (5-10 %) bør en gjentatt marg utføres for å bekrefte tilbakefall. Utseendet av nye dysplastiske endringer bør overvåkes nøye for nye tilbakefall. Hos en pasient som nylig har blitt behandlet, kan dysplasi eller en forbigående økning i blaster reflektere en kjemoterapieffekt og gjenoppretting av hematopoiesis. Cytogenetikk bør testes for å skille ekte tilbakefall fra behandlingsrelatert MDS/AML.