Idarubicin versus hochdosiertes Daunorubicin bei akuter myeloischer Leukämie (AML) (AIvsAD)

INDUKTIONS-CHEMOTHERAPIE

• Patienten, die randomisiert Idarubicin erhalten (Arm I, AI-Schema), erhalten Cytarabin 200 mg/m2/Tag als kontinuierliche iv-Infusion über 24 Stunden täglich für 7 Tage (D 1-7) zusammen mit Idarubicin 12 mg/m2/Tag iv täglich für 3 Tage (D 1-3).
• Patienten, die randomisiert Daunorubicin erhalten (Arm II, AD-Schema), erhalten Cytarabin 200 mg/m2/Tag als kontinuierliche iv-Infusion über 24 Stunden täglich für 7 Tage (D 1-7) zusammen mit Daunorubicin 90 mg/m2/Tag iv täglich für 3 Tage (D 1-3).

ZWISCHENUNTERSUCHUNG DES KNOCHENMARKS

• Knochenmarkpunktion und Biopsie werden zwischen 14 und 21 Tagen nach Beginn der Induktionschemotherapie durchgeführt.
• Wenn das Knochenmark hypoplastisch ist und nicht mehr als 5 % Blasten enthält, wird eine weitere Chemotherapie verschoben und die Knochenmarksuntersuchung wird zum Zeitpunkt von Neutrophilen über 1.000/μl und Thrombozyten über 100.000/μl im peripheren Blut zur Bewertung wiederholt der vollständigen Remission.
• Wenn bei zwischenzeitlichen oder späteren wiederholten Knochenmarkuntersuchungen mehr als 5 % Blasten bestehen bleiben, wird eine Reinduktions-Chemotherapie durchgeführt.

RE-INDUKTIONS-CHEMOTHERAPIE

-Reinduktions-Chemotherapie

• Arm I (AI-Regime): Cytarabin 200 mg/m2/Tag als kontinuierliche iv-Infusion über 24 Stunden täglich für 5 Tage (D 1-5) plus Idarubicin 8 mg/m2/Tag iv täglich für 2 Tage (D 1-2)
• Arm II (AD-Schema): Cytarabin 200 mg/m2/Tag als kontinuierliche iv-Infusion über 24 Stunden täglich für 5 Tage (D 1-5) plus Daunorubicin 45 mg/m2/Tag iv täglich für 2 Tage (D 1-2) .Reinduktions-Chemotherapie sollte verschoben werden, wenn eine signifikante Infektion oder andere komorbide Erkrankungen vorliegen.
• Patienten, die nach einer zweiten Induktionschemotherapie keine vollständige Remission aufweisen, werden aus der Studie ausgeschlossen

CHEMOTHERAPIE NACH DER REMISSION. Den Patienten in beiden Armen wird die gleiche Therapie nach der Remission verabreicht. .Bei Patienten mit zytogenetischen Merkmalen mit gutem oder mittlerem Risiko oder unbekannter Zytogenetik (siehe Anhang II) werden 4 Zyklen mit hochdosiertem Cytarabin als Postremissionstherapie verabreicht. Cytarabin 3 g/m2 wird als 3-stündige iv-Infusion alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 verabreicht (insgesamt sechs Dosen pro Behandlungszyklus).

.Bei Patienten mit zytogenetischen Merkmalen mit hohem Risiko (siehe Anhang II) werden 4 Zyklen Cytarabin plus Etoposid in mittlerer Dosis als Postremissionstherapie verabreicht. Cytarabin 1 g/m2 wird als 1-stündige iv-Infusion an den Tagen 1 bis 6 verabreicht (insgesamt sechs Dosen pro Behandlungszyklus) und Etoposid 150 mg/m2/Tag wird als 5-stündige iv-Infusion an den Tagen 1 verabreicht bis 3 (insgesamt drei Dosen pro Kurs).

.Sequentielle Behandlungszyklen nach der Remission werden frühestens alle 28 Tage oder 1 Woche nach einer ausreichenden Erholung des Knochenmarks verabreicht.

.Die Chemotherapie nach der Remission sollte verschoben werden, wenn eine signifikante Infektion oder andere komorbide Erkrankungen vorliegen.

.Eine oder zwei Gaben von Cytarabin können je nach Entscheidung des behandelnden Arztes in folgenden Fällen weggelassen werden: .Die Erholung des Knochenmarks erfordert mehr als 28 Tage.

• Konfluenter makulopapulöser Ausschlag oder medikamenteninduzierte Desquamation
• Photophobie oder Konjunktivitis, die innerhalb von 24 Stunden durch ophthalmische Steroidtropfen nicht gelindert werden
• Mehr als 4 Episoden von wässrigem Durchfall pro Tag
• Ein vierfacher Anstieg eines zuvor normalen Aminotransferase- oder alkalischen Phosphatasespiegels im Serum oder ein Gesamtbilirubinspiegel von mehr als 3,0 mg/dl. Die Behandlung mit hochdosiertem Cytarabin wird bei Patienten mit schwerer zerebellärer Ataxie, Verwirrtheit oder anderen vermuteten Anzeichen des zentralen Nervensystems abgebrochen keinen Zusammenhang mit antiemetischen Medikamenten haben.

BEWERTUNG WÄHREND DER BEHANDLUNG.Während der Induktions- und Konsolidierungschemotherapie: Blutbild mit Differenzialanalysen (täglich), chemische Batterie mit Elektrolyt (zweimal wöchentlich), Gerinnungsbatterie (einmal wöchentlich), Röntgenaufnahme des Brustkorbs (einmal wöchentlich).

.Die Knochenmarkuntersuchung wird am Tag 15 der Induktionschemotherapie (zur Beurteilung des hypozellulären Knochenmarks) und zum Zeitpunkt von ANC ≥ 1.000/μl und Thrombozyten ≥ 100.000/μl im peripheren Blut (zur Beurteilung einer vollständigen Remission) wiederholt. Die Chromosomenanalyse wird zum Zeitpunkt der Bewertung der vollständigen Remission wiederholt.

VERFOLGUNG NACH DER BEHANDLUNG

.Nach Abschluss der Postremissionsbehandlung (d.h. nach Konsolidierungschemotherapie oder HCT): CBC mit Differenzialanalysen (monatlich für die ersten 12 Monate, dann alle 2-3 Monate für die nächsten 4 Jahre), andere Studien wie MRD-Überwachung (falls angezeigt)

BEWERTUNG DER BEHANDLUNG * EVALUATION DER WIRKSAMKEIT

• Vollständige Remission (CR): Knochenmarksblasten < 5 %; Fehlen von Explosionen mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; absolute Neutrophilenzahl > 1.000/μl; Thrombozytenzahl > 100.000/μl; Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen (Döhner H et al, 2010).
• Alle Kriterien müssen erfüllt sein; die Knochenmarkbewertung sollte auf einer Zählung von 200 kernhaltigen Zellen in einem Aspirat mit Nadeln basieren; bei Unklarheit Wiederholungsuntersuchung nach 5 bis 7 Tagen erwägen; eine durchflusszytometrische Untersuchung kann helfen, zwischen persistierender Leukämie und sich regenerierendem normalen Knochenmark zu unterscheiden; eine Knochenmarkbiopsie sollte im Falle einer trockenen Punktion durchgeführt werden oder wenn keine Spicules erhalten werden; keine Mindestantwortdauer erforderlich.
• CR mit unvollständiger Erholung (CRi): Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (< 1.000/μl) oder Thrombozytopenie (< 100.000/μl).
• Ursache des Behandlungsversagens
• Resistente Krankheit (RD): Nichterreichen von CR oder CRi; schließt nur Patienten ein, die ≥ 7 Tage nach Abschluss der Erstbehandlung überleben, mit Nachweis einer persistierenden Leukämie durch Blut- und/oder Knochenmarkuntersuchung.
• Tod bei Aplasie: Todesfälle, die ≥ 7 Tage nach Abschluss der Erstbehandlung bei Zytopenie auftraten; mit aplastischem oder hypoplastischem Knochenmark, das innerhalb von 7 Tagen nach dem Tod gewonnen wurde, ohne Anzeichen einer persistierenden Leukämie.
• Tod aus ungeklärter Ursache: Todesfälle vor Abschluss der Therapie oder < 7 Tage nach Abschluss; oder Todesfälle, die ≥ 7 Tage nach Abschluss der Ersttherapie ohne Blasten im Blut, aber ohne verfügbare Knochenmarkuntersuchung auftraten.
• Rückfall: Knochenmarksblasten ≥ 5 %; oder Wiederauftreten von Blasten im Blut; oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung.
• In Fällen mit niedrigen Blastenprozentsätzen (5–10 %) sollte eine erneute Knochenmarkspunktion durchgeführt werden, um einen Rückfall zu bestätigen. Das Auftreten neuer dysplastischer Veränderungen sollte engmaschig auf neu auftretende Rückfälle überwacht werden. Bei einem Patienten, der kürzlich behandelt wurde, kann eine Dysplasie oder eine vorübergehende Zunahme von Blasten auf eine Wirkung einer Chemotherapie und eine Erholung der Hämatopoese hinweisen. Die Zytogenetik sollte getestet werden, um einen echten Rückfall von einem therapiebedingten MDS/AML zu unterscheiden.