Terapia endócrina + OSI-906 com ou sem erlotinibe para câncer de mama metastático sensível a hormônios

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0-1.
• Pacientes com carcinoma mamário invasivo em estágio clínico IV, previamente documentado por análise histológica, que é ER-positivo e/ou RP-positivo por imuno-histoquímica (IHC), que tiveram terapia endócrina prévia no cenário metastático ou tiveram recorrência metastática dentro de 6 meses de adjuvante terapia endócrina. Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável, ambos são permitidos.
• Pacientes cujos cânceres de mama também são superexpressos por HER2 (IHC 3+ ou FISHpositivo) precisam ter exposição prévia ao tratamento com trastuzumabe (Herceptin®)
• Expectativa de vida ≥ 6 meses

• Os pacientes devem ter função hematológica, hepática e renal adequadas. Todos os testes devem ser obtidos a menos de 2 semanas da entrada no estudo. Isso inclui:

  • ANC ≥1250/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
  • Creatinina ≤1,5X limites superiores do normal
  • Bilirrubina, SGOT, SGPT ≤ 1,5 X limites superiores do normal se não houver metástase hepática presente*
  • Bilirrubina, SGOT, SGPT, fosfatase alcalina ≤ 3 X limites superiores do normal se houver metástase hepática* *para pacientes com síndrome de Gilbert, a bilirrubina direta será medida em vez da bilirrubina total
• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Pacientes na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez negativo antes de participar do estudo. As mulheres em idade fértil e seus contraceptivos masculinos devem usar um método contraceptivo de barreira durante e por 3 meses após a terapia de protocolo.

• Indivíduos do sexo feminino na pós-menopausa devem ser definidos antes da inscrição no protocolo por qualquer um dos seguintes:

  • Indivíduos com pelo menos 55 anos de idade;

  • Indivíduos com menos de 55 anos de idade e amenorréicos por pelo menos 12 meses ou valores de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥40 UI/L e níveis de estradiol

    ≤20 UI/L;

  • Ooforectomia bilateral prévia ou castração prévia por radiação com amenorréia por pelo menos 6 meses.
• Os pacientes podem receber radioterapia concomitante para metástases ósseas dolorosas ou áreas de fratura óssea iminente, desde que a radioterapia seja iniciada antes da entrada no estudo. Os pacientes que receberam radioterapia prévia devem ter se recuperado de qualquer toxicidade induzida por este tratamento (grau de toxicidade ≤ 1).
• Os pacientes devem estar livres de cânceres invasivos prévios por > 5 anos, com exceção de câncer basal ou escamoso da pele ou carcinoma cervical in situ.
• Os indivíduos devem concluir todas as avaliações de triagem conforme descrito no protocolo.
• Os pacientes devem ter tecido disponível (blocos embebidos em parafina fixados em formol arquivados (FFPB) ou tecido fresco congelado do diagnóstico original ou configuração metastática) para estudos correlativos. O tecido precisa ser enviado ao VUMC (consulte o Apêndice E) no momento do registro. Os pacientes não poderão iniciar os medicamentos do estudo sem a disponibilidade de tecido.

Critério de exclusão:

• Câncer de mama localmente recorrente ressecável.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Os pacientes não devem ter tido > de 4 tratamentos de quimioterapia anteriores no cenário metastático. Esta restrição não inclui terapias endócrinas ou terapias biológicas de agente único.
• Uso de modificadores CYP3A4 e CYP1A2 ou medicamentos que prolongam QTcF com alto risco de Torsade de Pointes (consulte o Apêndice A)
• Qualquer tipo de síndrome de má absorção que afete significativamente a função gastrointestinal.
• História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da inscrição. Indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinomas in situ tratados com sucesso são elegíveis.
• Pacientes com QTcF basal > 450 ms
• Pacientes com diabetes, glicose > 160 mg/dL ou recebendo terapias anti-hiperglicêmicas em andamento

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção contínua ou ativa que requer antibióticos parenterais
  • comprometimento da função pulmonar (DPOC > grau 2, condições pulmonares que requerem oxigenoterapia)
  • insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da classificação da New York Heart Association para doenças cardíacas)
  • angina pectoris instável, angioplastia, implante de stent ou infarto do miocárdio em 6 meses
  • hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg, encontrada em duas medições consecutivas separadas por um período de 1 semana, apesar do suporte médico adequado)
  • arritmia cardíaca clinicamente significativa (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular que é sintomática ou requer tratamento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versão 4.0, grau 3]
  • doença psiquiátrica/situações sociais que comprometam a segurança do paciente ou limitem a adesão aos requisitos do estudo, incluindo a manutenção de um diário de adesão/pílula
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas (pacientes com histórico de metástases cerebrais devem permanecer clinicamente estáveis ​​por mais de 3 semanas após a conclusão do tratamento com radiação e não tomar esteróides ou anticonvulsivantes terapêuticos modificadores do CYP3A4)
• Pacientes com metástase cerebral assintomática em uso de anticonvulsivantes profiláticos modificadores do CYP3A4
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica) diferente das especificadas no protocolo. Os pacientes devem ter descontinuado as terapias de câncer acima por 1 semana antes da primeira dose da medicação do estudo, bem como recuperado da toxicidade (até ≤ do que grau 1, exceto para alopecia, neuropatia e ANC, que deve ser ≥ 1250/mm3) induzida por tratamentos anteriores. Quaisquer outros medicamentos em investigação devem ser descontinuados 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Terapia prévia com um inibidor de IGF-1R