Terapia endocrina + OSI-906 con o senza Erlotinib per carcinoma mammario metastatico sensibile agli ormoni

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire un consenso scritto informato.
• I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
• Pazienti con carcinoma mammario invasivo in stadio clinico IV, precedentemente documentato dall'analisi istologica, che è ER-positivo e/o PR-positivo all'immunoistochimica (IHC), che hanno avuto una precedente terapia endocrina nel setting metastatico o hanno avuto una recidiva metastatica entro 6 mesi dall'adiuvante terapia endocrina. I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile, entrambi sono ammessi.
• I pazienti i cui tumori al seno sono anche sovraespressi di HER2 (IHC 3+ o FISHpositivi) devono aver avuto un precedente trattamento con trastuzumab (Herceptin®)
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale. Tutti i test devono essere ottenuti a meno di 2 settimane dall'ingresso nello studio. Ciò comprende:

  • CAN ≥1250/mm3
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm3
  • Creatinina ≤1,5 ​​volte i limiti superiori della norma
  • Bilirubina, SGOT, SGPT ≤ 1,5 X limiti superiori della norma se non sono presenti metastasi epatiche*
  • Bilirubina, SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina ≤ 3 volte i limiti superiori della norma se sono presenti metastasi epatiche* *per i pazienti con sindrome di Gilbert, sarà misurata la bilirubina diretta invece della bilirubina totale
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Le pazienti in pre-menopausa devono avere un test di gravidanza negativo prima di partecipare allo studio. Le donne in età fertile e le loro controparti maschili devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante e per i 3 mesi successivi alla terapia del protocollo.

• I soggetti di sesso femminile in post-menopausa devono essere definiti prima dell'arruolamento nel protocollo da uno dei seguenti:

  • Soggetti di almeno 55 anni di età;

  • Soggetti di età inferiore a 55 anni e amenorroici da almeno 12 mesi o valori di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥40 UI/L e livelli di estradiolo

    ≤20 UI/L;

  • - Precedente ovariectomia bilaterale o precedente castrazione con radiazioni con amenorrea da almeno 6 mesi.
• I pazienti possono ricevere radioterapia concomitante per metastasi ossee dolorose o aree di imminente frattura ossea, purché la radioterapia sia iniziata prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità indotta da questo trattamento (grado di tossicità ≤ 1).
• I pazienti devono essere liberi da malattia da precedenti tumori invasivi da > 5 anni ad eccezione del carcinoma basale o squamoso della pelle o del carcinoma cervicale in situ.
• I soggetti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo.
• I pazienti devono disporre di tessuto disponibile (blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina archiviati (FFPB) o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica) per gli studi correlati. Il tessuto deve essere inviato a VUMC (vedi Appendice E) al momento della registrazione. I pazienti non potranno iniziare i farmaci oggetto dello studio senza disponibilità di tessuto.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario resecabile localmente ricorrente.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• I pazienti non devono aver avuto > di 4 precedenti trattamenti chemioterapici nel setting metastatico. Questa restrizione non include le terapie endocrine o le terapie biologiche a singolo agente.
• Uso di modificatori del CYP3A4 e CYP1A2 o farmaci che prolungano il QTcF con alto rischio di torsione di punta (vedi Appendice A)
• Qualsiasi tipo di sindrome da malassorbimento che influisca in modo significativo sulla funzione gastrointestinale.
• Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento. Sono ammissibili i soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinomi in situ trattati con successo.
• Pazienti con QTcF al basale > 450 msec
• Pazienti con diabete, glucosio > 160 mg/dL o che ricevono terapie antiiperglicemiche in corso

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali
  • compromissione della funzione polmonare (BPCO > grado 2, condizioni polmonari che richiedono ossigenoterapia)
  • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della classificazione della New York Heart Association per le malattie cardiache)
  • angina pectoris instabile, angioplastica, stenting o infarto del miocardio entro 6 mesi
  • ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg o pressione arteriosa diastolica >100 mm Hg, riscontrata in due misurazioni consecutive separate da un periodo di 1 settimana nonostante un adeguato supporto medico)
  • aritmia cardiaca clinicamente significativa (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare sintomatica o che richiede trattamento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
  • malattia psichiatrica/situazioni sociali che comprometterebbero la sicurezza del paziente o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, incluso il mantenimento di un diario della compliance/pillola
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche (i pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere clinicamente stabili per più di 3 settimane dal completamento del trattamento con radiazioni e non assumere steroidi o anticonvulsivanti terapeutici che sono modificatori del CYP3A4)
• Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche in profilassi anticonvulsivante che sono modificatori del CYP3A4
• Terapie antitumorali concomitanti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia biologica) diverse da quelle specificate nel protocollo. - I pazienti devono aver interrotto le suddette terapie antitumorali per 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, nonché essersi ripresi dalla tossicità (fino a ≤ al grado 1, ad eccezione di alopecia, neuropatia e ANC, che devono essere ≥ 1250/mm3) indotta da trattamenti precedenti. Eventuali altri farmaci sperimentali devono essere interrotti 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Terapia precedente con un inibitore dell'IGF-1R