Thérapie endocrinienne + OSI-906 avec ou sans erlotinib pour le cancer du sein métastatique hormono-sensible

Critère d'intégration:

• Les patients doivent fournir un consentement écrit éclairé.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• Patients atteints d'un carcinome mammaire invasif de stade IV clinique, préalablement documenté par analyse histologique, qui est ER-positif et/ou PR-positif par immunohistochimie (IHC), qui ont déjà reçu une hormonothérapie dans le cadre métastatique ou qui ont eu une récidive métastatique dans les 6 mois suivant l'adjuvant thérapie endocrinienne. Les patients peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable, les deux sont autorisés.
• Les patientes dont les cancers du sein sont également surexprimés en HER2 (IHC 3+ ou FISHpositif) doivent avoir été préalablement exposées au trastuzumab (Herceptin®)
• Espérance de vie ≥ 6 mois

• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests doivent être obtenus moins de 2 semaines après l'entrée à l'étude. Ceci comprend:

  • NAN ≥1250/mm3
  • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3
  • Créatinine ≤1,5X les limites supérieures de la normale
  • Bilirubine, SGOT, SGPT ≤ 1,5 X limites supérieures de la normale en l'absence de métastases hépatiques*
  • Bilirubine, SGOT, SGPT, phosphatase alcaline ≤ 3 X limites supérieures de la normale en cas de métastases hépatiques* *pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine directe sera mesurée au lieu de la bilirubine totale
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Les patientes pré-ménopausées doivent avoir un test de grossesse négatif avant de participer à l'étude. Les femmes en âge de procréer et leurs homologues masculins doivent utiliser une méthode contraceptive de barrière pendant et pendant les 3 mois suivant le protocole de traitement.

• Les sujets féminins post-ménopausiques doivent être définis avant l'inscription au protocole par l'un des éléments suivants :

  • Sujets âgés d'au moins 55 ans ;

  • Sujets de moins de 55 ans et aménorrhéiques depuis au moins 12 mois ou valeurs d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/L et taux d'estradiol

    ≤20 UI/L ;

  • Ovariectomie bilatérale antérieure ou castration radiologique antérieure avec aménorrhée pendant au moins 6 mois.
• Les patients peuvent recevoir une radiothérapie simultanée sur des métastases osseuses douloureuses ou des zones de fracture osseuse imminente tant que la radiothérapie est initiée avant l'entrée dans l'étude. Les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure doivent être guéris de toute toxicité induite par ce traitement (grade de toxicité ≤ 1).
• Les patients doivent être exempts de cancers invasifs antérieurs depuis> 5 ans, à l'exception du cancer basal ou squameux de la peau ou du carcinome cervical in situ.
• Les sujets doivent effectuer toutes les évaluations de dépistage comme indiqué dans le protocole.
• Les patients doivent disposer de tissus disponibles (blocs archivés fixés au formol inclus en paraffine (FFPB) ou tissus frais congelés provenant du diagnostic initial ou d'un contexte métastatique) pour les études corrélatives. Les tissus doivent être envoyés au VUMC (voir l'annexe E) au moment de l'inscription. Les patients ne pourront pas commencer les médicaments à l'étude sans la disponibilité des tissus.

Critère d'exclusion:

• Cancer du sein localement résécable résécable.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Les patients ne doivent pas avoir eu plus de 4 traitements de chimiothérapie antérieurs dans le cadre métastatique. Cette restriction n'inclut pas les thérapies endocriniennes ou les thérapies biologiques à agent unique.
• Utilisation de modificateurs du CYP3A4 et du CYP1A2 ou de médicaments qui allongent l'intervalle QTcF avec un risque élevé de torsade de pointes (voir annexe A)
• Tout type de syndrome de malabsorption affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inscription. Les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinomes in situ traités avec succès sont éligibles.
• Patients avec QTcF initial > 450 msec
• Patients diabétiques, glycémie > 160 mg/dL ou recevant des traitements antihyperglycémiants en cours

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques parentéraux
  • altération de la fonction pulmonaire (BPCO > grade 2, affections pulmonaires nécessitant une oxygénothérapie)
  • insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la classification de la New York Heart Association pour les maladies cardiaques)
  • angine de poitrine instable, angioplastie, stenting ou infarctus du myocarde dans les 6 mois
  • hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 100 mm Hg, constatée sur deux mesures consécutives séparées par une période d'une semaine malgré un soutien médical adéquat)
  • arythmie cardiaque cliniquement significative (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire symptomatique ou nécessitant un traitement [National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
  • maladie psychiatrique/situations sociales qui compromettraient la sécurité du patient ou limiteraient le respect des exigences de l'étude, y compris la tenue d'un journal d'observance/de pilules
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques (les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent être cliniquement stables pendant plus de 3 semaines à compter de la fin de la radiothérapie et ne pas prendre de stéroïdes ou d'anticonvulsivants thérapeutiques modificateurs du CYP3A4)
• Patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques sous anticonvulsivants prophylactiques modificateurs du CYP3A4
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, hormonothérapie, biothérapie) autres que ceux spécifiés dans le protocole. Les patients doivent avoir interrompu les traitements anticancéreux ci-dessus pendant 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude, ainsi que récupérés de la toxicité (jusqu'au grade 1, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie et de l'ANC, qui doivent être ≥ 1 250/mm3) induite par les traitements antérieurs. Tout autre médicament expérimental doit être arrêté 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'IGF-1R