Endokrine Therapie + OSI-906 mit oder ohne Erlotinib bei hormonsensitivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine informierte schriftliche Zustimmung geben.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom im klinischen Stadium IV, das zuvor durch histologische Analyse dokumentiert wurde, das ER-positiv und/oder PR-positiv durch Immunhistochemie (IHC) ist, die zuvor eine endokrine Therapie im metastasierten Setting hatten oder innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Behandlung ein metastasierendes Rezidiv hatten endokrine Therapie. Patienten können entweder eine messbare oder eine nicht messbare Erkrankung haben, beides ist erlaubt.
• Patientinnen, deren Brustkrebs auch HER2-überexprimiert (IHC 3+ oder FISH-positiv) ist, müssen zuvor mit Trastuzumab (Herceptin®) behandelt worden sein.
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate

• Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion haben. Alle Tests müssen weniger als 2 Wochen nach Studieneintritt erhalten werden. Das beinhaltet:

  • ANC ≥1250/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenzen des Normalwerts
  • Bilirubin, SGOT, SGPT ≤ 1,5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind*
  • Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase ≤ 3 x oberer Grenzwert des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind* *bei Patienten mit Gilbert-Syndrom wird anstelle des Gesamtbilirubins direktes Bilirubin gemessen
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Patientinnen vor der Menopause müssen vor der Teilnahme an der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Kollegen sollten während und für 3 Monate nach der Protokolltherapie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

• Postmenopausale weibliche Probanden sollten vor der Aufnahme in das Protokoll durch eines der folgenden definiert werden:

  • Probanden mindestens 55 Jahre alt;

  • Personen unter 55 Jahren, die seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sind oder Werte des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ≥ 40 IE/l und Östradiolspiegel aufweisen

    ≤20 IE/l;

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie oder vorherige Strahlenkastration mit Amenorrhoe für mindestens 6 Monate.
• Die Patienten können gleichzeitig eine Strahlentherapie für schmerzhafte Knochenmetastasen oder Bereiche mit drohendem Knochenbruch erhalten, solange die Strahlentherapie vor Studieneintritt eingeleitet wird. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von allen durch diese Behandlung verursachten Toxizitäten erholt haben (Toxizitätsgrad ≤ 1).
• Die Patienten müssen seit > 5 Jahren krankheitsfrei von früheren invasiven Krebserkrankungen sein, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
• Die Probanden müssen alle im Protokoll beschriebenen Screening-Bewertungen absolvieren.
• Die Patienten müssen über verfügbares Gewebe (archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke (FFPB) oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder Metastasierung) für korrelative Studien verfügen. Das Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung an VUMC (siehe Anhang E) gesendet werden. Patienten können nicht mit Studienmedikamenten beginnen, wenn kein Gewebe verfügbar ist.

Ausschlusskriterien:

• Lokal rezidivierender resezierbarer Brustkrebs.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 4 vorangegangene Chemotherapiebehandlungen im metastasierten Setting erhalten haben. Diese Einschränkung gilt nicht für endokrine Therapien oder biologische Einzelwirkstofftherapien.
• Anwendung von CYP3A4- und CYP1A2-Modifikatoren oder QTcF-verlängernden Arzneimitteln mit hohem Risiko für Torsade de Pointes (siehe Anhang A)
• Jede Art von Malabsorptionssyndrom, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung. Probanden mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder erfolgreich behandelten In-situ-Karzinomen sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit QTcF-Ausgangswert > 450 ms
• Patienten mit Diabetes, Glukose > 160 mg/dl oder unter laufender antihyperglykämischer Therapie

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
  • Beeinträchtigung der Lungenfunktion (COPD > Grad 2, Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erfordern)
  • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der Klassifikation der New York Heart Association für Herzerkrankungen)
  • instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
  • unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg, festgestellt bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 Woche trotz angemessener medizinischer Unterstützung)
  • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, die symptomatisch ist oder behandelt werden muss [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, Grad 3]
  • psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich Führung eines Compliance-/Pillentagebuchs
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen nach Abschluss der Strahlenbehandlung länger als 3 Wochen klinisch stabil sein und dürfen keine Steroide oder therapeutischen Antikonvulsiva einnehmen, die CYP3A4-Modifikatoren sind)
• Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen unter prophylaktischen Antikonvulsiva, die CYP3A4-Modifikatoren sind
• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie, biologische Therapie), die nicht im Protokoll angegeben ist. Die Patienten müssen die oben genannten Krebstherapien 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt haben und sich von der Toxizität erholt haben (auf ≤ Grad 1, außer bei Alopezie, Neuropathie und ANC, die ≥ 1250/mm3 sein sollten). durch vorherige Behandlungen verursacht. Alle anderen Prüfmedikamente sollten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt werden.
• Vorherige Therapie mit einem IGF-1R-Inhibitor