Cloridrato de Z-endoxifeno no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente recorrente com receptor de estrogênio positivo

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama metastático ou localmente recorrente
• ER positivo definido como > 1% de coloração nuclear na biópsia que foi obtida na confirmação de doença metastática ou localmente recorrente
• Tipo de lesão de doença avaliável ou mensurável
• Mulher pré ou pós-menopausa
• Para as coortes de expansão: tumor acessível para biópsia
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Expectativa de vida > 16 semanas
• Capaz de entender a natureza da investigação, riscos e benefícios potenciais do estudo e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/uL
• Contagem de plaquetas >= 75.000/uL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (< 5 x LSN institucional se elevação do teste de função hepática [LFT] devido para metástases hepáticas)
• Creatinina = < 1,5 x LSN institucional

• Mulheres com doença positiva para fator de crescimento epidérmico humano (HER)-2 devem ter recebido e progredido em pelo menos um regime dirigido anti-HER-2 anterior (trastuzumabe, lapatinibe) para sua doença metastática

  • Para coorte de escalonamento de dose:

    • Qualquer número de regimes de terapia sistemática prévia é permitido

      • NOTA: terapia sistemática prévia no cenário adjuvante não é necessária

    • Pelo menos um regime anterior contendo hormônio no cenário metastático (tamoxifeno se pré-menopausa; inibidor de aromatase se pós-menopausa)

      • NOTA: exceção: pacientes que falham (definido como o desenvolvimento de doença metastática enquanto recebem um regime adjuvante contendo hormônio de tamoxifeno para pré-menopausa e inibidor de aromatase para pós-menopausa) são elegíveis e não precisam receber regimes contendo hormônio adicional antes da inscrição
    • Pelo menos um regime anterior contendo quimioterapia em contexto adjuvante e/ou metastático

  • Para a(s) coorte(s) de expansão:

    • Pelo menos um regime anterior contendo hormônio no cenário metastático (tamoxifeno se pré-menopausa; inibidor de aromatase se pós-menopausa)

      • NOTA: exceção: pacientes que falham (definido como o desenvolvimento de doença metastática enquanto recebem um regime adjuvante contendo hormônio de tamoxifeno para pré-menopausa e inibidor de aromatase para pós-menopausa) são elegíveis e não precisam receber regimes contendo hormônio adicional antes da inscrição
    • OBSERVAÇÃO: não é necessário um regime anterior contendo hormônio no cenário adjuvante; um regime hormonal contendo everolimus é permitido
    • 1 ou 2 regimes de quimioterapia anteriores são permitidos, mas não obrigatórios, de modo que ambos estejam no cenário metastático ou um esteja no cenário adjuvante e outro no cenário metastático (observação, um regime baseado em antraciclina e taxano administrado no cenário adjuvante seria considerado um regime)
• Disposição para retornar à Mayo Clinic Rochester, Arizona ou Flórida durante a fase de tratamento do estudo

• Apenas coorte de escalonamento de dose:

  • Componentes Obrigatórios de Pesquisa Translacional

    • Disposição para fornecer amostras biológicas (sangue e urina)

  • Coortes de escalonamento de dose começando em 160 mg/dia: Componentes obrigatórios de pesquisa translacional

    • Disposição para fornecer amostras biológicas (tecido)

  • Coorte(s) de expansão de dose:

    • Componentes Obrigatórios de Pesquisa Translacional

      • Disposição para fornecer amostras biológicas (sangue, tecido e urina)
    • Nota: Os objetivos deste estudo incluem a avaliação dos efeitos biológicos nos marcadores substitutos do Z-endoxifeno e, portanto, dependem da disponibilidade das amostras biológicas
• Apenas mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez sérico negativo feito = < 48 horas antes do registro
• Capaz de engolir cápsulas de 20 mg

Critério de exclusão:

• Qualquer uma das seguintes terapias antes do registro:

  • Quimioterapia = < 3 semanas
  • Imunoterapia = < 3 semanas
  • Terapia biológica = < 3 semanas
  • Terapia hormonal = < 3 semanas
  • Anticorpos monoclonais = < 3 semanas
  • Radioterapia = < 3 semanas
  • Terapia dirigida anti-Her-2 = < 3 semanas
• Terapia prévia com endoxifeno

• História prévia de:

  • AVC =< 6 meses antes do registro
  • Convulsões =< 3 meses antes do registro
  • Trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) = < 12 meses antes do registro
  • Dois ou mais episódios de TVP e/ou EP = < 5 anos antes do registro
  • retinopatia cristalina
  • Sangramento uterino anormal = < 1 ano antes do registro
• História pessoal de coagulopatia

• TVP ativa e/ou EP que requerem terapia anticoagulante

  • Os pacientes que estão em terapia anticoagulante para manutenção são elegíveis desde que a TVP e/ou EP tenha ocorrido > 12 meses antes da inscrição e não haja evidência de trombose ativa (TVP ou EP)

• Cataratas clinicamente sintomáticas que requerem cirurgia iminente

  • Observação: pacientes com catarata que não requerem cirurgia são elegíveis
• Outra malignidade invasiva diagnosticada ou recorrente < 2 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero
• Qualquer doença sistêmica comórbida ou outra doença concomitante grave que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interferiria significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Falha na recuperação total dos efeitos agudos e reversíveis da quimioterapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento; EXCEÇÃO: neuropatias - se as neuropatias de grau 2 permanecerem estáveis ​​por pelo menos 3 meses desde a conclusão do tratamento anterior, o paciente é elegível
• Tumores envolvendo a medula espinhal ou coração

• Metástases cerebrais descontroladas

  • Observação: metástases cerebrais não são permitidas no estudo, a menos que as metástases tenham sido tratadas por cirurgia ou radioterapia e o paciente esteja neurologicamente estável e sem esteroides por >= 12 semanas

• Planeja iniciar bisfosfonatos ou denosumabe após o registro ou iniciou um regime de bisfosfonatos ou denosumabe < 90 dias antes do registro

  • Observação: pacientes em dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe por > 90 dias antes do registro são elegíveis

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Outra quimioterapia concomitante ou terapia anti-HER2, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar considerada experimental (utilizada para uma indicação não aprovada pela Food and Drug Administration [FDA] e no contexto de uma investigação de pesquisa)