Z-Endoxifen-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder lokal rezidivierendem Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem oder lokal rezidivierendem Brustkrebs
• ER-positiv definiert als > 1 % nukleäre Färbung in der Biopsie, die bei der Bestätigung einer metastasierten oder lokal wiederkehrenden Erkrankung erhalten wurde
• Läsionstyp einer entweder auswertbaren oder messbaren Erkrankung
• Frauen vor oder nach der Menopause
• Für die Expansionskohorten: Tumor, der für eine Biopsie zugänglich ist
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Lebenserwartung > 16 Wochen
• In der Lage, den Untersuchungscharakter, potenzielle Risiken und Vorteile der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/µL
• Thrombozytenzahl >= 75.000/uL
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN (< 5 x institutioneller ULN, wenn Erhöhungen des Leberfunktionstests [LFT] fällig sind zu Lebermetastasen)
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN

• Frauen mit positiver humaner epidermaler Wachstumsfaktor (HER)-2-Erkrankung müssen mindestens eine vorherige Anti-HER-2-gerichtete Therapie (Trastuzumab, Lapatinib) für ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und fortschreiten

  • Für die Dosiseskalationskohorte:

    • Eine beliebige Anzahl vorheriger systematischer Therapieschemata ist zulässig

      • HINWEIS: Eine vorherige systematische Therapie im adjuvanten Setting ist nicht erforderlich

    • Mindestens ein vorheriges hormonhaltiges Regime in der metastasierten Umgebung (Tamoxifen, wenn prämenopausal; Aromatasehemmer, wenn postmenopausal)

      • HINWEIS: Ausnahme: Patientinnen, die versagen (definiert als die Entwicklung einer metastasierten Erkrankung, während sie ein adjuvantes hormonhaltiges Regime mit Tamoxifen für die prämenopausale und Aromatasehemmer für die postmenopausale Behandlung erhalten), sind berechtigt und müssen vor der Aufnahme keine zusätzlichen hormonhaltigen Regime erhalten
    • Mindestens eine vorangegangene Chemotherapie mit adjuvantem und/oder metastasierendem Setting

  • Für die Expansionskohorte(n):

    • Mindestens ein vorheriges hormonhaltiges Regime in der metastasierten Umgebung (Tamoxifen, wenn prämenopausal; Aromatasehemmer, wenn postmenopausal)

      • HINWEIS: Ausnahme: Patientinnen, die versagen (definiert als die Entwicklung einer metastasierten Erkrankung, während sie ein adjuvantes hormonhaltiges Regime mit Tamoxifen für die prämenopausale und Aromatasehemmer für die postmenopausale Behandlung erhalten), sind berechtigt und müssen vor der Aufnahme keine zusätzlichen hormonhaltigen Regime erhalten
    • HINWEIS: Eine vorherige hormonhaltige Therapie im adjuvanten Setting ist nicht erforderlich; Eine Hormonbehandlung mit Everolimus ist erlaubt
    • Entweder 1 oder 2 vorherige Chemotherapieschemata sind erlaubt, aber nicht erforderlich, so dass beide im metastasierten Setting oder eines im adjuvanten Setting und eines im metastasierten Setting sind (beachten Sie, dass ein anthracyclin- und taxanbasiertes Regime im adjuvanten Setting in Betracht gezogen würde ein Regime)
• Bereitschaft, während der Behandlungsphase der Studie an die Mayo Clinic Rochester, Arizona oder Florida zurückzukehren

• Nur Dosiseskalationskohorte:

  • Obligatorische translationale Forschungskomponenten

    • Bereitschaft zur Abgabe biologischer Proben (Blut und Urin)

  • Dosiseskalationskohorten beginnend bei 160 mg/Tag: Obligatorische translationale Forschungskomponenten

    • Bereitschaft zur Bereitstellung biologischer Proben (Gewebe)

  • Dosiserweiterungskohorte(n):

    • Obligatorische translationale Forschungskomponenten

      • Bereitschaft zur Bereitstellung biologischer Proben (Blut, Gewebe und Urin)
    • Hinweis: Die Ziele dieser Studie umfassen die Bewertung der biologischen Wirkungen auf Ersatzmarker von Z-Endoxifen und hängen daher von der Verfügbarkeit der biologischen Proben ab
• Nur Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Serum < 48 Stunden vor der Registrierung durchgeführt
• Kann 20-mg-Kapseln schlucken

Ausschlusskriterien:

• Eine der folgenden Therapien vor der Registrierung:

  • Chemotherapie = < 3 Wochen
  • Immuntherapie = < 3 Wochen
  • Biologische Therapie = < 3 Wochen
  • Hormontherapie = < 3 Wochen
  • Monoklonale Antikörper = < 3 Wochen
  • Strahlentherapie = < 3 Wochen
  • Anti-Her-2 gerichtete Therapie = < 3 Wochen
• Vorherige Endoxifen-Therapie

• Vorgeschichte von:

  • Schlaganfall = < 6 Monate vor der Registrierung
  • Krampfanfälle = < 3 Monate vor der Registrierung
  • Tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (PE) = < 12 Monate vor der Registrierung
  • Zwei oder mehr Episoden von DVT und/oder PE = < 5 Jahre vor der Registrierung
  • Kristalline Retinopathie
  • Anormale Uterusblutung = < 1 Jahr vor der Registrierung
• Persönliche Geschichte der Koagulopathie

• Aktive TVT und/oder LE, die eine gerinnungshemmende Therapie erfordern

  • Patienten, die eine Antikoagulanzien-Erhaltungstherapie erhalten, sind förderfähig, solange die TVT und/oder LE > 12 Monate vor der Aufnahme bestanden haben und es keinen Hinweis auf eine aktive Thrombose (entweder TVT oder LE) gibt.

• Klinisch symptomatische Katarakte, die eine bevorstehende Operation erfordern

  • Hinweis: Patienten mit Katarakten, die keiner Operation bedürfen, sind geeignet
• Andere invasive Malignität, die < 2 Jahre vor der Registrierung diagnostiziert wurde oder wieder aufgetreten ist; AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
• Alle komorbiden systemischen Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Unfähigkeit, sich vollständig von den akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie zu erholen, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung; AUSNAHME: Neuropathien – wenn die Neuropathien Grad 2 seit mindestens 3 Monaten seit Abschluss der vorherigen Behandlung stabil sind, kommt der Patient in Frage
• Tumoren, die das Rückenmark oder das Herz betreffen

• Unkontrollierte Hirnmetastasen

  • Hinweis: Hirnmetastasen sind in der Studie nicht zugelassen, es sei denn, die Metastasen wurden durch eine Operation oder Strahlentherapie behandelt und der Patient war neurologisch stabil und hatte keine Steroide für > = 12 Wochen

• Plan, nach der Registrierung mit Bisphosphonaten oder Denosumab zu beginnen oder eine Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie < 90 Tage vor der Registrierung begonnen zu haben

  • Hinweis: Patienten, die > 90 Tage vor der Registrierung eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab erhalten, sind teilnahmeberechtigt

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Andere gleichzeitige Chemotherapie oder Anti-HER2-Therapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder jede ergänzende Therapie, die als Prüftherapie betrachtet wird (verwendet für eine nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene Indikation und im Zusammenhang mit einer Forschungsuntersuchung)