Clorhidrato de Z-endoxifeno en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo metastásico o localmente recurrente

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama metastásico o localmente recurrente
• ER positivo definido como > 1% de tinción nuclear en la biopsia que se obtuvo en la confirmación de enfermedad metastásica o localmente recurrente
• Tipo de lesión de enfermedad evaluable o medible
• Mujer premenopáusica o posmenopáusica
• Para las cohortes de expansión: tumor accesible para biopsia
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Esperanza de vida > 16 semanas
• Capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL
• Recuento de plaquetas >= 75.000/uL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (< 5 x ULN institucional si las pruebas de función hepática [LFT] aumentan debido a metástasis hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional

• Las mujeres con enfermedad positiva para el factor de crecimiento epidérmico humano (HER)-2 deben haber recibido y progresado en al menos un régimen previo dirigido contra HER-2 (trastuzumab, lapatinib) para su enfermedad metastásica

  • Para la cohorte de escalada de dosis:

    • Se permite cualquier número de regímenes de terapia sistemática previa

      • NOTA: no se requiere terapia sistemática previa en el entorno adyuvante

    • Al menos un régimen anterior que contenga hormonas en el entorno metastásico (tamoxifeno si es premenopáusica; inhibidor de la aromatasa si es posmenopáusica)

      • NOTA: excepción: las pacientes que fallan (definidas como el desarrollo de enfermedad metastásica mientras reciben un régimen adyuvante de tamoxifeno que contiene hormonas para premenopáusicas e inhibidores de la aromatasa para posmenopáusicas) son elegibles y no están obligadas a recibir regímenes adicionales que contienen hormonas antes de la inscripción
    • Al menos un régimen previo que contenga quimioterapia en un entorno adyuvante y/o metastásico

  • Para la(s) cohorte(s) de expansión:

    • Al menos un régimen anterior que contenga hormonas en el entorno metastásico (tamoxifeno si es premenopáusica; inhibidor de la aromatasa si es posmenopáusica)

      • NOTA: excepción: las pacientes que fallan (definidas como el desarrollo de enfermedad metastásica mientras reciben un régimen adyuvante de tamoxifeno que contiene hormonas para premenopáusicas e inhibidores de la aromatasa para posmenopáusicas) son elegibles y no están obligadas a recibir regímenes adicionales que contienen hormonas antes de la inscripción
    • NOTA: no se requiere un régimen anterior que contenga hormonas en el entorno adyuvante; se permite un régimen hormonal que contenga everolimus
    • Se permiten 1 o 2 regímenes de quimioterapia previos, pero no se requieren, de modo que ambos estén en el entorno metastásico o uno esté en el entorno adyuvante y el otro en el entorno metastásico (tenga en cuenta que se consideraría un régimen basado en antraciclinas y taxanos administrados en el entorno adyuvante). un régimen)
• Voluntad de regresar a Mayo Clinic Rochester, Arizona o Florida durante la fase de tratamiento del ensayo

• Solo cohorte de aumento de dosis:

  • Componentes obligatorios de investigación traslacional

    • Voluntad de proporcionar muestras biológicas (sangre y orina)

  • Cohortes de escalada de dosis a partir de 160 mg/día: componentes obligatorios de investigación traslacional

    • Voluntad de proporcionar muestras biológicas (tejido)

  • Cohortes de expansión de dosis:

    • Componentes obligatorios de investigación traslacional

      • Disponibilidad para proporcionar muestras biológicas (sangre, tejido y orina)
    • Nota: Los objetivos de este estudio incluyen la evaluación de los efectos biológicos sobre los marcadores sustitutos de Z-endoxifeno y, por lo tanto, dependen de la disponibilidad de las muestras biológicas.
• Solo mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 48 horas antes del registro
• Capaz de tragar cápsulas de 20 mg.

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de las siguientes terapias antes de la inscripción:

  • Quimioterapia =< 3 semanas
  • Inmunoterapia =< 3 semanas
  • Terapia biológica =< 3 semanas
  • Terapia hormonal =< 3 semanas
  • Anticuerpos monoclonales =< 3 semanas
  • Radioterapia =< 3 semanas
  • Terapia dirigida Anti-Her-2 = < 3 semanas
• Terapia previa con endoxifeno

• Historia previa de:

  • Accidente cerebrovascular =< 6 meses antes del registro
  • Convulsiones =< 3 meses antes del registro
  • Trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) = < 12 meses antes del registro
  • Dos o más episodios de TVP y/o EP = < 5 años antes del registro
  • retinopatía cristalina
  • Sangrado uterino anormal = < 1 año antes del registro
• Historia personal de coagulopatía

• TVP activa y/o EP que requieren terapia anticoagulante

  • Los pacientes que reciben terapia anticoagulante para el mantenimiento son elegibles siempre que la TVP y/o la EP fueran > 12 meses antes de la inscripción y no haya evidencia de trombosis activa (ya sea TVP o EP)

• Cataratas clínicamente sintomáticas que requieren cirugía inminente

  • Nota: los pacientes que tienen cataratas que no requieren cirugía son elegibles
• Otra neoplasia maligna invasiva que haya sido diagnosticada o haya recurrido < 2 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino
• Cualquier enfermedad sistémica comórbida u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos reversibles agudos de la quimioterapia previa independientemente del intervalo desde el último tratamiento; EXCEPCIÓN: neuropatías: si las neuropatías de grado 2 se han mantenido estables durante al menos 3 meses desde la finalización del tratamiento anterior, el paciente es elegible
• Tumores que involucran la médula espinal o el corazón

• Metástasis cerebrales no controladas

  • Nota: las metástasis cerebrales no están permitidas en el estudio a menos que las metástasis hayan sido tratadas con cirugía o radioterapia, y el paciente haya estado neurológicamente estable y sin esteroides durante >= 12 semanas

• Planes para comenzar con bisfosfonatos o denosumab después del registro o comenzó un régimen de bisfosfonatos o denosumab < 90 días antes del registro

  • Nota: los pacientes con una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab durante > 90 días antes del registro son elegibles

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Mujeres en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Otra quimioterapia concurrente o terapia anti HER2, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación)