Z-endoxifen hydrochlorid v léčbě pacientů s metastatickým nebo lokálně recidivujícím karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza metastatického nebo lokálně recidivujícího karcinomu prsu
• ER pozitivní definovaná jako > 1% jaderné zbarvení na biopsii, která byla získána při potvrzení metastatického nebo lokálně recidivujícího onemocnění
• Typ léze buď hodnotitelného nebo měřitelného onemocnění
• Žena před nebo po menopauze
• Pro expanzní kohorty: nádor, který je dostupný pro biopsii
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života > 16 týdnů
• Schopný porozumět povaze výzkumu, potenciálním rizikům a přínosům studie a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/ul
• Počet krevních destiček >= 75 000/ul
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (< 5 x ústavní ULN, pokud došlo ke zvýšení jaterního funkčního testu [LFT]) na jaterní metastázy)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN

• Ženy s pozitivním onemocněním lidského epidermálního růstového faktoru (HER)-2 musely kvůli svému metastatickému onemocnění podstoupit alespoň jeden předchozí anti-HER-2 řízený režim (trastuzumab, lapatinib) a progredovat na něm

  • Pro kohortu s eskalací dávky:

    • Je povolen libovolný počet předchozích systematických terapeutických režimů

      • POZNÁMKA: předchozí systematická terapie v adjuvantní léčbě není nutná

    • Alespoň jeden předchozí režim obsahující hormon u metastatického onemocnění (tamoxifen v premenopauzálním období; inhibitor aromatázy v postmenopauzálním období)

      • POZNÁMKA: Výjimka: pacientky, které selžou (definované jako rozvoj metastatického onemocnění při podávání adjuvantního režimu obsahujícího hormon tamoxifen pro premenopauzu a inhibitor aromatázy pro postmenopauzu), jsou způsobilé a nevyžaduje se, aby před zařazením dostávaly další režimy obsahující hormony
    • Alespoň jeden předchozí režim obsahující chemoterapii v adjuvantní léčbě a/nebo metastatické léčbě

  • Pro rozšiřující kohorty:

    • Alespoň jeden předchozí režim obsahující hormon u metastatického onemocnění (tamoxifen v premenopauzálním období; inhibitor aromatázy v postmenopauzálním období)

      • POZNÁMKA: Výjimka: pacientky, které selžou (definované jako rozvoj metastatického onemocnění při podávání adjuvantního režimu obsahujícího hormon tamoxifen pro premenopauzu a inhibitor aromatázy pro postmenopauzu), jsou způsobilé a nevyžaduje se, aby před zařazením dostávaly další režimy obsahující hormony
    • POZNÁMKA: předchozí režim obsahující hormon v adjuvantní léčbě není vyžadován; hormonální režim obsahující everolimus je povolen
    • Buď 1 nebo 2 předchozí chemoterapeutické režimy jsou povoleny, ale nejsou vyžadovány, takže oba jsou v metastatickém nastavení nebo jeden je v adjuvantní léčbě a jeden v metastatickém nastavení (povšimněte si, že by byl zvážen režim založený na antracyklinu a taxanu podávaný v adjuvantní léčbě jeden režim)
• Ochota vrátit se na Mayo Clinic Rochester, Arizona nebo Florida během léčebné fáze studie

• Pouze kohorta s eskalací dávky:

  • Povinné komponenty translačního výzkumu

    • Ochota poskytnout biologické vzorky (krev a moč)

  • Skupiny s eskalací dávky začínající na 160 mg/den: Povinné komponenty translačního výzkumu

    • Ochota poskytnout biologické vzorky (tkáň)

  • Kohorta(y) expanze dávky:

    • Povinné komponenty translačního výzkumu

      • Ochota poskytnout biologické vzorky (krev, tkáň a moč)
    • Poznámka: Cíle této studie zahrnují posouzení biologických účinků na náhradní markery Z-endoxifenu, a proto jsou závislé na dostupnosti biologických vzorků
• Pouze ženy ve fertilním věku: negativní těhotenský test v séru proveden =< 48 hodin před registrací
• Schopný spolknout 20mg tobolky

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli z následujících terapií před registrací:

  • Chemoterapie =< 3 týdny
  • Imunoterapie =< 3 týdny
  • Biologická léčba =< 3 týdny
  • Hormonální terapie =< 3 týdny
  • Monoklonální protilátky =< 3 týdny
  • Radiační terapie =< 3 týdny
  • Anti-Her-2 cílená terapie =< 3 týdny
• Předchozí léčba endoxifenem

• Předchozí historie:

  • Mrtvice =< 6 měsíců před registrací
  • Záchvaty = < 3 měsíce před registrací
  • Hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) =< 12 měsíců před registrací
  • Dvě nebo více epizod hluboké žilní trombózy a/nebo PE =< 5 let před registrací
  • Krystalická retinopatie
  • Abnormální děložní krvácení =< 1 rok před registrací
• Osobní anamnéza koagulopatie

• Aktivní DVT a/nebo PE vyžadující antikoagulační léčbu

  • Pacienti, kteří jsou na udržovací antikoagulační léčbě, jsou způsobilí, pokud DVT a/nebo PE byla > 12 měsíců před zařazením a neexistuje žádný důkaz aktivní trombózy (buď DVT nebo PE).

• Klinicky symptomatická katarakta vyžadující bezprostřední chirurgický zákrok

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají šedý zákal, který nevyžadují operaci, jsou způsobilí
• Jiná invazivní malignita, která byla diagnostikována nebo se opakovala < 2 roky před registrací; VÝJIMKY: nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ
• Jakákoli komorbidní systémová onemocnění nebo jiné závažné souběžné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího učinilo pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo by významně narušilo řádné posouzení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, hypertenze nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Neschopnost plně se zotavit z akutních, reverzibilních účinků předchozí chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby; VÝJIMKA: neuropatie – pokud jsou neuropatie 2. stupně stabilní po dobu alespoň 3 měsíců od ukončení předchozí léčby, pacient je způsobilý
• Nádory postihující míchu nebo srdce

• Nekontrolované metastázy v mozku

  • Poznámka: Mozkové metastázy nejsou ve studii povoleny, pokud metastázy nebyly léčeny chirurgicky nebo radioterapií a pacient byl neurologicky stabilní a bez steroidů po dobu >= 12 týdnů

• Plánuje zahájit léčbu bisfosfonáty nebo denosumabem po registraci nebo zahájit léčbu bisfosfonáty nebo denosumabem < 90 dní před registrací

  • Poznámka: způsobilí jsou pacienti na stabilní dávce bisfosfonátů nebo denosumabu po dobu > 90 dnů před registrací

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Jiná souběžná chemoterapie nebo terapie anti HER2, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli doplňková terapie považovaná za výzkumnou (používá se pro indikaci, která není schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA] a v kontextu výzkumného šetření)