Um estudo de fase II comparando gencitabina e pazopanibe versus gencitabina e docetaxel para pacientes com sarcoma avançado de partes moles

• Os indivíduos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
• Idade ≥ 18 anos ou idade legal de consentimento se for superior a 18 anos.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de sarcoma de tecidos moles. (Pacientes com lipossarcoma, sarcoma ósseo ou GIST serão excluídos).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Os indivíduos devem ter doença metastática e/ou localmente avançada ou localmente recorrente que não seja passível de ressecção cirúrgica curativa.
• Um mínimo de 1 e um máximo de 3 regimes de quimioterapia anteriores para doença recorrente/metastática. Os pacientes elegíveis para uma antraciclina devem ter recebido um regime anterior contendo antraciclina. Os pacientes que recusam ou não são elegíveis para tratamento com antraciclina podem ser considerados para este protocolo como tratamento de primeira linha.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1. ou doença cutânea passível de medidas seriadas devem estar presentes. Doença mensurável (uma lesão 'alvo') é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ter ≥ 10 mm quando medida pela TC (espessura do corte da TC não superior a 5 mm); Medida do paquímetro ≥ 10 mm por exame clínico (as lesões que não puderem ser medidas com precisão pelo paquímetro devem ser registradas como não mensuráveis); e ≥ 20 mm na radiografia de tórax.
• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Função adequada do sistema de órgãos

• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

  • Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

    • Uma histerectomia
    • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
    • Uma ligadura tubária bilateral
    • Está na pós-menopausa

Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e um valor de estradiol < 40pg/mL (< 140 pmol/L).

Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH.

-- Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos anticoncepcionais aceitáveis, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

• Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental
• Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado
• Progestágeno injetável
• Implantes de levonorgestrel
• anel vaginal estrogênico
• Adesivos anticoncepcionais percutâneos
• Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
• Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa
• Método de barreira dupla: preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório)

Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

• Terapêutica prévia com pazopanib, gemcitabina ou docetaxel.
• Qualquer preocupação com hipersensibilidade ao pazopanib, gemcitabina ou docetaxel.
• Malignidade prévia. Nota: Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 3 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 6 meses antes da primeira dose de medicamento em estudo. A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases no SNC.

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

• Síndrome de má absorção

• Grande ressecção do estômago ou intestino delgado e experimentando a síndrome de "dumping".

  • Presença de infecção descontrolada.
  • Radiação prévia do mediastino
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett.
  • Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições nos últimos 6 meses:
• Angioplastia ou stent cardíaco
• Infarto do miocárdio
• angina instável
• Cirurgia de revascularização miocárdica
• Doença vascular periférica sintomática

• Pneumonia

  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) (Apêndice D).
  • Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg].

Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser < 150/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.

-História de acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.

Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas antes do registro e estão totalmente anticoagulados são elegíveis.

• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves).
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões que infiltram Hemoptise pulmonar maior em excesso de 2,5 mL (ou meia colher de chá) dentro de 8 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
• Incapaz ou indisposto a interromper o uso de medicamentos proibidos listados na Seção 5.2.3 por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias investigativas anticancerígenas ou não oncológicas:

  • radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 14 dias antes do registro.
  • quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou 2,5 meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes do registro.
  • produtos experimentais não oncológicos dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.