Испытание фазы II, сравнивающее гемцитабин и пазопаниб с гемцитабином и доцетакселом у пациентов с распространенной саркомой мягких тканей

• Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующие исследования) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
• Возраст ≥ 18 лет или установленный законом возраст согласия, если он старше 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержден диагноз саркомы мягких тканей. (Пациенты с липосаркомой, костной саркомой или GIST будут исключены).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Субъекты должны иметь метастатическое и/или местно-распространенное или местно-рецидивирующее заболевание, которое не поддается лечебной хирургической резекции.
• Минимум 1 и максимум 3 предшествующих режима химиотерапии по поводу рецидивирующего/метастатического заболевания. Пациенты, имеющие право на антрациклин, должны были пройти предварительную терапию, содержащую антрациклин. Пациенты, которые отказываются или не подходят для лечения антрациклинами, могут рассматриваться для этого протокола в качестве лечения первой линии.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1. или кожное заболевание, поддающееся серийным измерениям. Поддающееся измерению заболевание («целевое» поражение) определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр). Каждое поражение должно быть ≥ 10 мм при измерении с помощью КТ (толщина среза КТ не более 5 мм); Измерение штангенциркулем ≥ 10 мм при клиническом осмотре (поражения, которые не могут быть точно измерены штангенциркулем, должны быть зарегистрированы как не поддающиеся измерению); и ≥ 20 мм на рентгенограмме грудной клетки.
• Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Адекватная функция системы органов

• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

  • Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

    • Гистерэктомия
    • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
    • Двусторонняя перевязка маточных труб
    • постменопаузальный

Субъекты, не получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл и уровень эстрадиола < 40 пг/мл (< 140 пмоль/л).

Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документально подтвержденные признаки менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

- Способность к деторождению, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватную контрацепцию. Приемлемыми методами контрацепции, если они используются последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, являются следующие:

• Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
• Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены
• Инъекционный прогестаген
• Имплантаты левоноргестрела
• Эстрогенное вагинальное кольцо
• Пластыри для чрескожной контрацепции
• Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
• Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
• Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)

Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения

• Предшествующая терапия пазопанибом, гемцитабином или доцетакселом.
• Любые опасения по поводу гиперчувствительности к пазопанибу, гемцитабину или доцетакселу.
• Предшествующее злокачественное новообразование. Примечание. Подходят субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией в анамнезе немеланоматозной карциномы кожи или успешно вылеченной карциномой in situ.
• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 6 месяцев до первой дозы препарата. изучить препарат. Скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний или если у субъекта в анамнезе имеются метастазы в ЦНС.

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

• Синдром мальабсорбции

• Большая резекция желудка или тонкой кишки и возникновение «демпингового» синдрома.

  • Наличие неконтролируемой инфекции.
  • Предшествующее облучение средостения
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс с использованием формулы Базетта.
  • История любого одного или нескольких из следующих состояний в течение последних 6 месяцев:
• Кардиальная ангиопластика или стентирование
• Инфаркт миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Аортокоронарное шунтирование
• Симптоматическое заболевание периферических сосудов

• Пневмонит

  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение D).
  • Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт.ст.].

Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. АД необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения САД/ДАД по каждой оценке АД должны быть <150/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.

- История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), легочную эмболию или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев.

Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ, которые получали терапевтические антикоагулянты в течение как минимум 6 недель до регистрации и полностью антикоагулянты.

• Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными).
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.
• Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие большое легочное кровохарканье, превышающее 2,5 мл (или половину чайной ложки) в течение 8 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных лекарственных средств, перечисленных в Разделе 5.2.3, в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полувыведения лекарственного средства (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого лекарственного средства и на протяжении всего исследования.

• Лечение любым из следующих противораковых или неонкологических экспериментальных методов лечения:

  • лучевая терапия, операция или эмболизация опухоли в течение 14 дней до регистрации.
  • химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 14 дней или 2,5 периода полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до регистрации.
  • неонкологические исследуемые продукты в течение 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая превышает 1 степень и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.