Badanie fazy II porównujące gemcytabinę i pazopanib z gemcytabiną i docetakselem u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich

• Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego pacjenta (np. morfologia krwi, badanie obrazowe) i uzyskiwane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystywane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, pod warunkiem, że procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
• Wiek ≥ 18 lat lub ustawowy wiek przyzwolenia, jeśli jest większy niż 18 lat.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich. (Pacjenci z tłuszczakomięsakiem, mięsakiem kości lub GIST zostaną wykluczeni).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Pacjenci muszą mieć chorobę z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowaną lub miejscowo nawracającą chorobę, która nie jest podatna na leczniczą resekcję chirurgiczną.
• Co najmniej 1 i maksymalnie 3 wcześniejsze schematy chemioterapii w przypadku nawrotu choroby/przerzutów. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia antracyklinami powinni otrzymać wcześniej schemat zawierający antracykliny. Pacjenci, którzy odmawiają lub nie kwalifikują się do leczenia antracyklinami, mogą zostać poddani temu protokołowi jako leczeniu pierwszego rzutu.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1. lub choroba skórna podlegająca pomiarom seryjnym. Mierzalna choroba (zmiana „docelowa”) jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć ≥ 10 mm przy pomiarze za pomocą tomografii komputerowej (grubość warstwy tomografii komputerowej nie większa niż 5 mm); ≥ 10 mm pomiar suwmiarką w badaniu klinicznym (zmiany, których nie można dokładnie zmierzyć suwmiarką, należy odnotować jako niemierzalne); i ≥ 20 mm na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Odpowiednia funkcja układu narządów

• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:

  • Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:

    • Histerektomia
    • Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
    • Obustronne podwiązanie jajowodów
    • Jest po menopauzie

Osoby niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) muszą doświadczyć całkowitego ustania miesiączkowania przez ≥ 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB, w wątpliwych przypadkach, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml oraz wartość estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l).

Kobiety stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na >= 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ.

-- Zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:

• Całkowita abstynencja seksualna przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu
• Doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progestagen
• Progestagen do wstrzykiwań
• Implanty lewonorgestrelu
• Estrogenowy pierścień dopochwowy
• Przezskórne plastry antykoncepcyjne
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie
• Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem kobiety do badania, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem tej osoby
• Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek)

Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia

• Wcześniejsze leczenie pazopanibem, gemcytabiną lub docetakselem.
• Wszelkie obawy związane z nadwrażliwością na pazopanib, gemcytabinę lub docetaksel.
• Wcześniejszy nowotwór. Uwaga: Pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się.
• Wywiad lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, są bezobjawowe i nie wymagały stosowania sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badany lek. Badania przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) są wymagane tylko wtedy, gdy istnieją wskazania kliniczne lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie.

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
  • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

• Zespół złego wchłaniania

• Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego i doświadczanie zespołu „dumpingu”.

  • Obecność niekontrolowanej infekcji.
  • Wcześniejsze napromieniowanie śródpiersia
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta.
  • Historia jednego lub więcej z następujących warunków w ciągu ostatnich 6 miesięcy:
• Angioplastyka serca lub stentowanie
• Zawał mięśnia sercowego
• Niestabilna dławica piersiowa
• Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
• Objawowa choroba naczyń obwodowych

• zapalenie płuc

  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) (Załącznik D).
  • Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 mmHg].

Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. BP należy ponownie ocenić dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnie (z 3 odczytów) wartości SBP/DBP z każdej oceny BP muszą wynosić < 150/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.

- Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Uwaga: Pacjenci z niedawną DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi środkami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni przed rejestracją i są w pełni przeciwkrzepliwi, kwalifikują się.

• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne).
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające duże płuca Krwioplucie przekraczające 2,5 ml (lub pół łyżeczki do herbaty) w ciągu 8 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania zabronionych leków wymienionych w sekcji 5.2.3 przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania.

• Leczenie jedną z następujących eksperymentalnych terapii przeciwnowotworowych lub nieonkologicznych:

  • radioterapii, operacji lub embolizacji guza w ciągu 14 dni przed rejestracją.
  • chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej, terapii eksperymentalnej lub terapii hormonalnej w ciągu 14 dni lub 2,5 okresu półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rejestracją.
  • nieonkologicznych produktów badawczych w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Jakakolwiek utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest >1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia.