Eine Phase-II-Studie zum Vergleich von Gemcitabin und Pazopanib mit Gemcitabin und Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom

• Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre oder gesetzliches Einwilligungsalter bei mehr als 18 Jahren.
• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines Weichteilsarkoms. (Patienten mit Liposarkom, Knochensarkom oder GIST werden ausgeschlossen).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Die Probanden müssen eine metastatische und/oder lokal fortgeschrittene oder lokal rezidivierende Erkrankung haben, die einer kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist.
• Mindestens 1 und maximal 3 vorangegangene Chemotherapieschemata bei rezidivierender/metastasierender Erkrankung. Patienten, die für ein Anthrazyklin geeignet sind, sollten zuvor ein anthrazyklinhaltiges Regime erhalten haben. Patienten, die eine Behandlung mit Anthrazyklin ablehnen oder nicht in Frage kommen, können für dieses Protokoll als Erstlinienbehandlung in Betracht gezogen werden.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben. oder Hauterkrankungen, die für Reihenmessungen zugänglich sind, sollten vorhanden sein. Eine messbare Erkrankung (eine „Ziel“-Läsion) ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss bei CT-Messung ≥ 10 mm groß sein (CT-Scan-Schichtdicke nicht größer als 5 mm); ≥ 10 mm Caliper-Messung durch klinische Untersuchung (Läsionen, die mit Calipern nicht genau gemessen werden können, sollten als nicht messbar aufgezeichnet werden); und ≥ 20 mm laut Thorax-Röntgenbild.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Angemessene Funktion des Organsystems

• Eine Frau ist zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

    • Eine Hysterektomie
    • Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
    • Eine bilaterale Tubenligatur
    • Ist postmenopausal

Probanden, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml haben und ein Östradiolwert < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

Bei Probandinnen, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation für >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause basierend auf FSH- und Östradiolkonzentrationen haben.

-- Gebärfähigkeit, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

• Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
• Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein
• Injizierbares Gestagen
• Implantate von Levonorgestrel
• Östrogener Vaginalring
• Perkutane Verhütungspflaster
• Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
• Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson
• Doppelte Barrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit vaginalem Spermizid (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen)

Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.

Ausschlusskriterien

• Vorherige Therapie mit Pazopanib, Gemcitabin oder Docetaxel.
• Jegliche Bedenken hinsichtlich einer Überempfindlichkeit gegenüber Pazopanib, Gemcitabin oder Docetaxel.
• Frühere Malignität. Hinweis: Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben, asymptomatisch sind und 6 Monate vor der ersten Dosis keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigten Medikament studieren. Screening mit bildgebenden Untersuchungen des ZNS (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch angezeigt ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte.

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Malabsorptionssyndrom

• Größere Resektion des Magens oder Dünndarms und Auftreten des „Dumping“-Syndroms.

  • Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion.
  • Vorherige mediastinale Bestrahlung
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel.
  • Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden Erkrankungen in den letzten 6 Monaten:
• Herzangioplastie oder Stenting
• Herzinfarkt
• Instabile Angina pectoris
• Koronararterien-Bypass-Operation
• Symptomatische periphere Gefäßerkrankung

• Pneumonitis

  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert (Anhang D).
  • Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg].

Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zwei Mal im Abstand von mindestens 1 Stunde neu bewertet werden; Bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messungen) der SBD/DBP-Werte aus jeder BD-Beurteilung < 150/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

-Anamnese eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

Hinweis: Probanden mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen vor der Registrierung mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden und vollständig antikoaguliert sind, sind teilnahmeberechtigt.

• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen).
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.
• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die eine schwere pulmonale Hämoptyse infiltrieren, von mehr als 2,5 ml (oder einem halben Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
• Unfähig oder nicht bereit, die Einnahme verbotener Medikamente, die in Abschnitt 5.2.3 aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen.

• Behandlung mit einer der folgenden krebsbekämpfenden oder nicht-onkologischen Prüftherapien:

  • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder 2,5 Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Registrierung.
  • nicht-onkologische Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die >Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, außer Alopezie.