Un ensayo de fase II que compara gemcitabina y pazopanib versus gemcitabina y docetaxel para pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado

• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.
• Edad ≥ 18 años o edad legal de consentimiento si es mayor de 18 años.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de sarcoma de partes blandas. (Se excluirán pacientes con liposarcoma, sarcoma óseo o GIST).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Los sujetos deben tener enfermedad metastásica y/o localmente avanzada o localmente recurrente que no sea susceptible de resección quirúrgica curativa.
• Un mínimo de 1 y un máximo de 3 regímenes de quimioterapia previos para enfermedad recurrente/metastásica. Los pacientes elegibles para una antraciclina deben haber recibido un régimen previo que contenga antraciclina. Los pacientes que rechacen o no sean elegibles para el tratamiento con antraciclinas pueden ser considerados para este protocolo como tratamiento de primera línea.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. o enfermedad cutánea susceptible de mediciones en serie debe estar presente. La enfermedad medible (una lesión 'objetivo') se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser ≥ 10 mm cuando se mide por TC (grosor del corte de la TC no superior a 5 mm); Medición con calibre ≥ 10 mm por examen clínico (las lesiones que no se pueden medir con precisión con calibres deben registrarse como no medibles); y ≥ 20 mm por radiografía de tórax.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Función adecuada del sistema de órganos

• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

  • Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

    • una histerectomia
    • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
    • Una ligadura de trompas bilateral
    • es posmenopáusica

Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥ 1 año y tener más de 45 años de edad O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH.

-- Potencial fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

• Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
• Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
• Progestágeno inyectable
• Implantes de levonorgestrel
• anillo vaginal estrogénico
• Parches anticonceptivos percutáneos
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
• Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
• Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)

Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

• Terapia previa con pazopanib, gemcitabina o docetaxel.
• Cualquier preocupación por la hipersensibilidad a pazopanib, gemcitabina o docetaxel.
• Neoplasia maligna previa. Nota: Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.
• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores a la primera dosis de fármaco de estudio. La detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [CT] o imágenes de resonancia magnética [MRI]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC.

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

• Síndrome de malabsorción

• Resección mayor del estómago o del intestino delgado y experimentar el síndrome de "dumping".

  • Presencia de infección no controlada.
  • Radiación mediastínica previa
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett.
  • Historial de una o más de las siguientes condiciones en los últimos 6 meses:
• Angioplastia cardíaca o colocación de stent
• Infarto de miocardio
• angina inestable
• Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
• Enfermedad vascular periférica sintomática

• neumonitis

  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice D).
  • Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg].

Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser < 150/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.

-Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.

Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas antes del registro y estén completamente anticoagulados son elegibles.

• Cirugía mayor anterior o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes).
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran hemoptisis pulmonar mayor en exceso de 2,5 ml (o media cucharadita) dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos enumerados en la Sección 5.2.3 durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias en investigación contra el cáncer o no oncológicas:

  • radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores al registro.
  • quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o 2,5 vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes del registro.
  • productos en investigación no oncológicos dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.