Studie fáze II srovnávající gemcitabin a pazopanib versus gemcitabin a docetaxel u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání

• Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni podřídit se léčbě a sledování. Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je specifikováno v protokolu.
• Věk ≥ 18 let nebo zákonný věk souhlasu, pokud je vyšší než 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza sarkomu měkkých tkání. (Pacienti s liposarkomem, kostním sarkomem nebo GIST budou vyloučeni).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Subjekty musí mít metastatické a/nebo lokálně pokročilé nebo lokálně recidivující onemocnění, které není přístupné kurativní chirurgické resekci.
• Minimálně 1 a maximálně 3 předchozí režimy chemoterapie pro recidivující/metastazující onemocnění. Pacienti způsobilí pro léčbu antracykliny by měli dříve dostávat režim obsahující antracykliny. Pacienti, kteří odmítají léčbu antracykliny nebo nejsou vhodní pro léčbu antracykliny, mohou být zvažováni pro tento protokol jako léčbu první volby.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. nebo kožní onemocnění přístupné sériovým měřením. Měřitelné onemocnění ("cílová" léze) je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat). Každá léze musí být ≥ 10 mm při měření pomocí CT (tloušťka řezu CT není větší než 5 mm); ≥ 10 mm měření posuvného měřítka klinickým vyšetřením (léze, které nelze přesně měřit posuvným měřítkem, by měly být zaznamenány jako neměřitelné); a ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Přiměřená funkce orgánového systému

• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

  • Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

    • Hysterektomie
    • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
    • Oboustranná tubární ligace
    • Je po menopauze

Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l).

Subjekty užívající HRT musely mít úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT.

- Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

• Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen
• Injekční gestagen
• Implantáty levonorgestrelu
• Estrogenní vaginální kroužek
• Perkutánní antikoncepční náplasti
• Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
• Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
• Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek)

Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení

• Předchozí léčba pazopanibem, gemcitabinem nebo docetaxelem.
• Jakékoli obavy z přecitlivělosti na pazopanib, gemcitabin nebo docetaxel.
• Předchozí malignita. Poznámka: Vhodné jsou jedinci, kteří měli jinou malignitu a byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem.
• Anamnéza nebo klinický důkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a nepotřebovali steroidy ani léky proti záchvatům po dobu 6 měsíců před první dávkou studijní lék. Screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS.

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

• Malabsorpční syndrom

• Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva a prožívání syndromu „dumpingu“.

  • Přítomnost nekontrolované infekce.
  • Předchozí ozáření mediastina
  • Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce.
  • Anamnéza jednoho nebo více z následujících stavů za posledních 6 měsíců:
• Srdeční angioplastika nebo stentování
• Infarkt myokardu
• Nestabilní angina pectoris
• Operace bypassu koronární tepny
• Symptomatické onemocnění periferních cév

• Pneumonitida

  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA) (příloha D).
  • Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg].

Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; v každém z těchto případů musí být průměrné (ze 3 měření) hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení TK < 150/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.

- Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců.

Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, které byly léčeny terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu nejméně 6 týdnů před registrací a jsou plně antikoagulované, jsou způsobilé.

• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velké).
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující velkou plicní hemoptýzu v množství přesahujícím 2,5 ml (nebo jedna polovina čajové lžičky) během 8 týdnů od první dávky studovaného léku.
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující lékařský, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušovat bezpečnost subjektu, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených v části 5.2.3 po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie.

• Léčba kteroukoli z následujících protirakovinných nebo neonkologických výzkumných terapií:

  • radiační terapii, operaci nebo embolizaci nádoru do 14 dnů před registrací.
  • chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, výzkumná terapie nebo hormonální terapie do 14 dnů nebo 2,5 poločasu léčiva (podle toho, co je delší) před registrací.
  • neonkologické hodnocené produkty do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protirakovinné léčby, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie.