Un essai de phase II comparant la gemcitabine et le pazopanib à la gemcitabine et au docétaxel pour les patients atteints d'un sarcome avancé des tissus mous

• Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi. Les procédures effectuées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie) et obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence, à condition que ces procédures soient menées comme spécifié dans le protocole.
• Âge ≥ 18 ans ou âge légal du consentement si supérieur à 18 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de sarcome des tissus mous. (Les patients atteints de liposarcome, de sarcome osseux ou de GIST seront exclus).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Les sujets doivent avoir une maladie métastatique et/ou localement avancée ou localement récurrente qui ne se prête pas à une résection chirurgicale curative.
• Un minimum de 1 et un maximum de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie récurrente/métastatique. Les patients éligibles pour une anthracycline doivent avoir reçu un traitement préalable contenant de l'anthracycline. Les patients qui refusent ou ne sont pas éligibles au traitement par anthracycline peuvent être considérés pour ce protocole comme traitement de première intention.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1. ou une maladie cutanée se prêtant à des mesures en série doit être présente. Une maladie mesurable (une lésion « cible ») est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion doit être ≥ 10 mm lorsqu'elle est mesurée par TDM (épaisseur de tranche de tomodensitométrie ne dépassant pas 5 mm) ; Mesure au pied à coulisse ≥ 10 mm par examen clinique (les lésions qui ne peuvent pas être mesurées avec précision avec des pieds à coulisse doivent être enregistrées comme non mesurables) ; et ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Fonction adéquate du système organique

• Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle est de :

  • Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a eu :

    • Une hystérectomie
    • Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie)
    • Une ligature bilatérale des trompes
    • est post-ménopausique

Les sujets n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir connu un arrêt total des règles pendant ≥ 1 an et être âgés de plus de 45 ans, OU, dans les cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40pg/mL (< 140 pmol/L).

Les sujets utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des règles pendant >= 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause sur la base des concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS.

-- Potentiel de procréation, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes contraceptives acceptables, lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivantes :

• Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période d'administration et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental
• Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul
• Progestatif injectable
• Implants de lévonorgestrel
• Anneau vaginal oestrogénique
• Patchs contraceptifs percutanés
• Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
• Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet
• Méthode double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire)

Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion

• Traitement antérieur par pazopanib, gemcitabine ou docétaxel.
• Tout souci d'hypersensibilité au pazopanib, à la gemcitabine ou au docétaxel.
• Malignité antérieure. Remarque : les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne et qui n'ont pas eu de maladie pendant 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
• Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, à l'exception des personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant les 6 mois précédant la première dose de médicament à l'étude. Le dépistage par des études d'imagerie du SNC (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) n'est requis que s'il est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC.

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif
  • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.

Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

• Syndrome de malabsorption

• Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle et syndrome de "vidage".

  • Présence d'une infection non maîtrisée.
  • Radiothérapie médiastinale antérieure
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett.
  • Antécédents d'une ou de plusieurs des affections suivantes au cours des 6 derniers mois :
• Angioplastie cardiaque ou stenting
• Infarctus du myocarde
• Une angine instable
• Chirurgie de greffe de pontage coronarien
• Maladie vasculaire périphérique symptomatique

• Pneumopathie

  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA) (annexe D).
  • Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg].

Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La TA doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, la moyenne (sur 3 lectures) des valeurs SBP/DBP de chaque évaluation de la BP doit être < 150/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

- Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.

Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines avant l'inscription et qui sont entièrement anticoagulés sont éligibles.

• Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures).
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
• Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant une hémoptysie pulmonaire majeure dépassant 2,5 mL (ou une demi-cuillère à café) dans les 8 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude.
• Incapable ou refusant d'interrompre l'utilisation des médicaments interdits énumérés à la section 5.2.3 pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude.

• Traitement avec l'un des traitements expérimentaux anticancéreux ou non oncologiques suivants :

  • radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant l'inscription.
  • chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 14 jours ou 2,5 demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant l'enregistrement.
  • produits expérimentaux non oncologiques dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
• Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou dont la gravité progresse, à l'exception de l'alopécie.