Sunitinibe para câncer de timo avançado após tratamento anterior

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

3.1.1 Confirmação histológica de timoma (somente Grupo 1) ou carcinoma tímico pelo departamento de patologia/Centro de Pesquisa do Câncer (CCR)/Instituto Nacional do Câncer (NCI) ou pelo departamento de patologia das instituições participantes.

3.1.2 Pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina ou o paciente deve ter recusado a quimioterapia citotóxica. A doença progressiva deve ser documentada antes da entrada no estudo.

3.1.3 Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à inscrição.

3.1.4 Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1

3.1.5 Idade maior ou igual a 18 anos.

3.1.6 Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 (Karnofsky > 50 por cento)

3.1.7 Expectativa de vida superior a 3 meses.

3.1.8 Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

• hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
• leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
• contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.200/mcL
• plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
• bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• cálcio sérico menor ou igual a 12,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina transaminase (ALT)/transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior institucional do normal
• creatinina dentro dos limites institucionais normais

OU

• depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m(2) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Se os indivíduos tiverem metástases hepáticas, tanto ALT quanto AST devem ser menores ou iguais a 5 vezes o limite superior do normal (LSN).
• Os pacientes devem ter intervalo QT corrigido (QTc) < 500 mseg

3.1.9 Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) e teste de tempo parcial de tromboplastina (APTT) menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que a anormalidade possa ser explicada pela presença de anticoagulante lúpico ou se esses valores estão na faixa terapêutica para um paciente em uso de heparina de baixo peso molecular.

3.1.10 Os seguintes grupos de pacientes são elegíveis, desde que tenham função cardíaca classe II da New York Heart Association (NYHA) no ecocardiograma basal (ECO)/varredura de aquisição múltipla (MUGA):

• aqueles com história de insuficiência cardíaca de Classe II que são assintomáticos no tratamento
• aqueles com exposição prévia à antraciclina
• aqueles que receberam radiação torácica central que incluiu o coração na porta de radioterapia.

3.1.11 Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) não superior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica) para serem elegíveis. O início ou ajuste da medicação de PA é permitido antes da entrada no estudo, desde que a média de três leituras de PA em uma visita antes da inscrição seja inferior a 140/90 mmHg.

3.1.12 Ausência de metástases cerebrais confirmada por imagem do cérebro por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) do cérebro com contraste realizado na triagem inicial

3.1.13 Os efeitos de sunitinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes antiangiogênicos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de receber sunitinib. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término da administração de sunitinibe.

3.1.14 Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

3.2.1 Pacientes com tumor passível de terapia potencialmente curativa.

3.2.2 Tratamento prévio nos últimos 6 meses com sunitinibe, sorafenibe, bevacizumabe ou outros inibidores multiquinase direcionados a qualquer um dos seguintes: fatores de crescimento endotelial vascular 1 3 (VEGF1 3), tirosina quinase tipo FMS 3 (FLT3), fator de crescimento de células-tronco (c -KIT), fatores de crescimento derivados de plaquetas-alfa e -beta (PDGF-alfa,-beta), fator estimulante de colônia 1 (CSF1) e o receptor RET para fatores neurotróficos derivados da glia.

3.2.3 Os pacientes com metástases cerebrais sintomáticas serão excluídos do estudo devido ao mau prognóstico. No entanto, pacientes que receberam tratamento para metástase cerebral e cuja doença cerebral permaneceu estável por 3 meses sem terapia com esteroides podem ser inscritos.

3.2.4 Pacientes com evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, ou qualquer condição concomitante, que possa comprometer a participação no estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou descontrolada, deficiências imunológicas, vírus da hepatite B (HBV) e/ou hepatite C descontrolados infecção pelo vírus (HCV), a menos que haja resposta virológica sustentada à terapia para o HCV, diabetes não controlada, úlcera grave que não cicatriza, ferida ou fratura óssea, história de abscesso intra-abdominal, fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 28 dias de tratamento, história de embolia pulmonar em nos últimos 12 meses, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, angina estável/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enxerto de bypass ou stent coronário/artéria periférica nos 12 meses anteriores à entrada no estudo, insuficiência cardíaca Classe III ou IV, conforme definido por o sistema de classificação funcional da NYHA, acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses nths ou doenças psiquiátricas/situações sociais que comprometam o cumprimento do protocolo.

3.2.5 História de malignidade invasiva prévia nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma papilar da tireoide ou carcinoma in situ do colo uterino.

3.2.6 Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

3.2.7 Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.

3.2.8 Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao sunitinibe. Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) não são elegíveis. (Uma lista de potentes indutores ou inibidores do CYP3A4 pode ser encontrada na Seção 5.2.) Uma exceção será feita para pacientes sob terapia antirretroviral altamente ativa à base de ritonavir, caso em que a dose inicial de sunitinibe será modificada conforme indicado nas Seções 5.1.1 e 5.2.12. Todo esforço deve ser feito para trocar os pacientes que tomam tais agentes ou substâncias por outros medicamentos. É fornecida uma lista abrangente de medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para alterar a farmacocinética do sunitinibe através do CYP3A4.

3.2.9 As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o sunitinib é um inibidor da angiogénese com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com sunitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com sunitinibe.

3.2.10 Os pacientes que necessitam de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados de Coumadin, como a varfarina, são excluídos. A heparina de baixo peso molecular é permitida, desde que o tempo de protrombina (PT)/INR do paciente seja menor ou igual a 1,5. Doses de Coumadin de até 2 mg por dia são permitidas para profilaxia de trombose.

3.2.11 Pacientes com anormalidades tireoidianas pré-existentes que são incapazes de manter a função tireoidiana na faixa normal com medicação não são elegíveis.

3.2.12 Pacientes com qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação intravenosa (IV), procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter comprimidos de sunitinibe estão excluídos.

3.2.13 Pacientes com prolongamento do intervalo QTc (definido como um intervalo QTc igual ou superior a 500 ms) ou outras anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) são excluídos.

3.2.14 Pacientes com hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica de 140 mmHg ou superior ou pressão arterial diastólica de 91 mmHg ou superior) não são elegíveis.

3.2.15 Pacientes que requerem uso de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina, são excluídos, embora doses de até 2 mg por dia sejam permitidas para profilaxia de trombose. Observação: A heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o PT INR do paciente seja menor ou igual a 1,5.

3.2.16 Os pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis, desde que a contagem do grupo de diferenciação 4 (CD4) seja maior ou igual ao limite inferior normal (LLN) institucional (maior ou igual a 334 células/uL).