Avaliação da Segurança e Eficácia do rhNGF em Pacientes com Ceratite Neurotrófica Estágio 2 e 3. (REPARO)
Um estudo de grupo paralelo controlado por veículo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de 8 semanas para avaliar a segurança e a eficácia de duas doses de fator de crescimento de nervo humano recombinante em pacientes com estágio 2 e 3 de NK
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia de dois esquemas de dosagem (10 µg/ml ou 20 µg/ml 6 vezes ao dia) de solução colírio de fator de crescimento nervoso humano recombinante (rhNGF) em comparação com veículo para induzir uma cicatrização completa do estágio 2 (defeito epitelial persistente) e 3 (úlcera da córnea) ceratite neurotrófica (NK) conforme medido pelo Reading Centre avaliando os quadros clínicos da coloração de fluoresceína da córnea.
Os objetivos secundários do estudo são avaliar a duração da cicatrização completa, melhora na acuidade visual e melhora na sensibilidade da córnea após o tratamento com solução de colírio rhNGF
Este é um estudo combinado de fase I/II. Os segmentos de fase I e II do estudo serão conduzidos como um estudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, grupo paralelo (referido como o período de tratamento controlado) seguido por um período de acompanhamento de 48 ou 56 semanas. o desenho dos segmentos de fase I e fase II do estudo são idênticos, exceto que no segmento de fase I do estudo o esquema de randomização é diferente e os pacientes serão acompanhados com avaliações de segurança adicionais e amostras de sangue para perfil PK (farmacocinético). o segmento de dose ascendente da Fase I do estudo, duas doses de rhNGF 10 e 20 µg/ml serão avaliadas de forma sequencial
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Düsseldorf, Alemanha, 50924
- University Eye Clinic in Düsseldorf
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Erlangen, Alemanha, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen
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Freiburg, Alemanha, 79106
- Universitäts-Augenklinik Freiburg
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Köln, Alemanha, 50924
- Universität zu Köln - Zentrum für Augenheilkunde am Universitätsklinikum Köln
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Mainz, Alemanha, 55131
- Johannes-Gutenberg-Universität Augenklinik und Poliklinik - Department of Ophthalmology
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Munchen, Alemanha, 80336
- Klinikum der Universität München - Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universtiät München
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Alicante, Espanha, 03016
- Vissum Corporación Oftalmológica de Alicante
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Barakaldo, Espanha, 48903
- Hospital de Cruces - Oftalmología
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Barcelona, Espanha, 08021
- Barraquer Eye center
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Barcelona, Espanha, 08028
- Hospital Clinic de Barcelona - Oftalmología
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Madrid, Espanha, 28040
- Hospital Clínico San Carlos - Oftalmología. Unidad de Superficie Ocular
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Oviedo, Espanha, 33012
- Instituto Oftalmológico Fernández-Vega - Oftalmología
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Sevilla, Espanha, 41092
- Cartuja Visión - Oftalmología
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Dijon, França, 21000
- CHU de Dijon - Service ophtalmologie
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Limoges Cedex, França, 87042
- CHU Dupuytren - Service Ophtalmologie
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Paris, França, 75 571
- Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie - Service d'ophtalmologie
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Paris, França, 75019
- "Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild - "Unité de Recherche Clinique
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Toulouse, França, 31059
- "CHU Toulouse-Purpan - Service Ophtalmologie
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Chieti, Itália, 66100
- Università G. D' Annunzio - Clinica Oftalmologica - Centro regionale di Eccellenza in Oftalmologia
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Florence, Itália, 50124
- Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi
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Genoa, Itália, 16132
- Dipartimento di Scienze Neurologiche Oftalmologia e Genetica - Universtità di Genova
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Messina, Itália, 98125
- Azienda Ospedaliero Universitaria di Messina - Dipartimento Specialità Chirurgiche Ambulatorio Studio delle Malattie dela Superficie Oculare Unità Operativa Complessa di Oftalmologia
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Milano, Itália, 20142
- Azienda Ospedaliera San Paolo - U.O. Oculistica
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Padova, Itália, 35128
- Azienda ospedaliera di Padova - Clinica Oculistica Policlinico 7° Piano
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Rome, Itália, 00161
- Policlinico Umberto I
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Rome, Itália, 00128
- Università Campus Bio-Medico di Roma
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Lombardy
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Milan, Lombardy, Itália, 20132
- Ospedale San Raffaele di Milano
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Katowice, Polônia, 40-760
- District Railway Hospital Katowice - Department of Ophthalmology
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Warsawa, Polônia, 03-709
- "SPKSO Szpital Okulistyczny ul. - SPKSO Szpital Okulistyczny
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Birmingham, Reino Unido, "B15 2TT
- University of Birmingham - Academic Unit of Ophthalmology, School of Immunity and Infection, College of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham
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London, Reino Unido, EC1V 2PD
- Moorfields Eye Hospital - Moorfields Eye Hospital
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Manchester Royal Eye Hospital - Manchester Royal Eye Hospital
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Newcastle upon Tyne, Reino Unido, NE1 4LP
- Royal Victoria Infirmary - Dept. of Ophthalmology
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- University of Southampton Southampton General Hospital - MP104, Eye Unit
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com 18 anos de idade ou mais.
- Pacientes com ceratite neurotrófica estágio 2 (defeito epitelial persistente, PED) ou estágio 3 (úlcera da córnea) envolvendo apenas um olho. . Pacientes com olho Controlateral afetado com estágio 1 NK podem ser inscritos.
- DEP ou ulceração da córnea com pelo menos 2 semanas de duração, refratária a um ou mais tratamentos convencionais não cirúrgicos para ceratite neurotrófica (por exemplo, lágrimas artificiais sem conservantes, géis ou pomadas; descontinuação de gotas tópicas preservadas e medicamentos que podem diminuir a sensibilidade da córnea; terapia lentes de contato).
- Evidência de diminuição da sensibilidade da córnea (≤ 4 cm usando o estesiômetro Cochet-Bonnet) dentro da área do PED ou úlcera da córnea e fora da área do defeito em pelo menos um quadrante da córnea.
- Melhor pontuação de acuidade visual à distância corrigida (BCDVA) ≤ 75 letras ETDRS, (≥ 0,2 LogMAR, ≤ 20/32 Snellen ou ≤ 0,625 fração decimal) no olho afetado.
- Nenhuma evidência clínica objetiva de melhora no PED ou ulceração da córnea nas 2 semanas anteriores à inscrição no estudo.
- Somente pacientes que satisfaçam todos os requisitos de Consentimento Informado podem ser incluídos no estudo. O paciente e/ou seu representante legal deve ler, assinar e datar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelo paciente e/ou representante legal deve ter sido aprovado pelo IEC/CIR para o presente estudo.
- Os pacientes devem ter a capacidade e a vontade de cumprir os procedimentos do estudo.
- Os pacientes devem ser elegíveis para o Seguro Nacional de Saúde (quando aplicável).
Critério de exclusão:
- Pacientes com estágio 2 ou 3 NK afetando ambos os olhos.
- Qualquer infecção ocular ativa (bacteriana, viral, fúngica ou protozoária) ou inflamação ocular ativa não relacionada à NK no olho afetado.
- Qualquer outra doença ocular que exija tratamento ocular tópico no olho afetado durante o período de tratamento do estudo. Nenhum tratamento tópico além dos medicamentos do estudo fornecidos pelo patrocinador do estudo ou permitidos pelo protocolo do estudo pode ser administrado no olho afetado durante o curso dos períodos de tratamento do estudo.
- Pacientes com perda de visão grave no olho afetado sem potencial para melhora visual na opinião do investigador como resultado do tratamento do estudo.
- Teste de Schirmer sem anestesia ≤3 mm/5 minutos no olho afetado.
- Pacientes com blefarite grave e/ou doença grave da glândula meibomiana no olho afetado.
- Histórico de qualquer cirurgia ocular (incluindo laser ou procedimentos cirúrgicos refrativos) no olho afetado nos três meses anteriores à inscrição no estudo. (Uma exceção à declaração anterior será permitida se a cirurgia ocular for considerada a causa do estágio 2 ou 3 NK). A cirurgia ocular no olho afetado não será permitida durante o período de tratamento do estudo e os procedimentos cirúrgicos oculares eletivos não devem ser planejados durante o período de acompanhamento.
- Procedimento(s) cirúrgico(s) anterior(es) para o tratamento de NK (por exemplo, tarsorrafia completa, retalho conjuntival, etc) no olho afetado, com exceção do transplante de membrana amniótica. Pacientes previamente tratados com transplante de membrana amniótica só podem ser inscritos duas semanas após o desaparecimento da membrana na área do DEP ou úlcera de córnea ou pelo menos seis semanas após a data do procedimento de transplante de membrana amniótica. Pacientes previamente tratados com injeções de Botox (toxina botulínica) usadas para induzir blefaroptose farmacológica são elegíveis para inscrição apenas se a última injeção tiver sido administrada pelo menos 90 dias antes da inscrição no estudo.
- Uso de lentes de contato terapêuticas ou lentes de contato para correção refrativa durante os períodos de tratamento do estudo no olho com NK.
- Necessidade antecipada de oclusão pontual durante o período de tratamento do estudo. Pacientes com oclusão pontual ou plugues pontuais inseridos antes do estudo são elegíveis para inscrição, desde que a oclusão pontual seja mantida durante o estudo.
- Evidência de ulceração da córnea envolvendo o terço posterior do estroma da córnea, fusão ou perfuração da córnea no olho afetado.
- Presença ou histórico de qualquer distúrbio ou condição ocular ou sistêmica que possa prejudicar a eficácia do tratamento do estudo ou sua avaliação, possivelmente interferir na interpretação dos resultados do estudo ou ser julgado pelo investigador como incompatível com o cronograma de visitas do estudo ou conduta (por exemplo condições progressivas ou degenerativas da córnea ou da retina, uveíte, neurite óptica, diabetes mal controlada, doença autoimune, infecção sistêmica, doenças neoplásicas).
- Qualquer necessidade ou mudança antecipada na dose de medicamentos sistêmicos conhecidos por prejudicar a função do nervo trigêmeo (p. neurolépticos, antipsicóticos e anti-histamínicos). Esses tratamentos são permitidos durante o estudo se iniciados antes de 30 dias antes da inscrição no estudo, desde que permaneçam estáveis ao longo dos períodos de tratamento do estudo.
- Hipersensibilidade conhecida a um dos componentes do estudo ou medicamentos do procedimento (por exemplo, fluoresceína).
- Histórico de abuso ou dependência de drogas, medicamentos ou álcool.
- Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas da visita de triagem.
- Participação em outro estudo clínico concomitante ao presente estudo.
- As mulheres com potencial para engravidar (aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou pós-menopáusicas há pelo menos 1 ano) são excluídas da participação no estudo se atenderem a qualquer uma das seguintes condições: estão grávidas ou têm um resultado positivo na gravidez na urina teste na Visita de Randomização ou pretende engravidar durante o período de tratamento do estudo ou está amamentando ou não deseja usar medidas de controle de natalidade altamente eficazes, tais como: Contraceptivos hormonais - orais, implantados, transdérmicos ou injetados e/ou barreira mecânica métodos - espermicida em conjunto com uma barreira como um preservativo ou diafragma ou DIU durante todo o curso e 30 dias após os períodos de tratamento do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1_rhNGF10_Fase 1_tratamento
tratamento ativo com rhNGF 10 μg/ml.
Uma gota seis vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,35 μg de rhNGF).
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rhNGF 10 μg/ml : uma gota 6 vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,35 μg de rhNGF)
Outros nomes:
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Experimental: 2_rhNGF20_Fase 1_tratamento
tratamento ativo com rhNGF 20 μg/ml.
Uma gota 6 vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,70 μg de rhNGF)
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uma gota 6 vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,70 μg de rhNGF)
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: 3_grupo de veículos_Fase 1_tratamento
braço de controle do veículo.
Solução oftálmica com a mesma composição do produto de teste, com exceção de rhNGF.
Uma gota seis vezes ao dia durante todo o período
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solução oftálmica da mesma composição que o produto de teste sem rhNGF
Outros nomes:
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Experimental: 4_rhNGF10_Fase 2_tratamento
tratamento ativo com rhNGF 10 μg/ml.
Uma gota seis vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,35 μg de rhNGF)
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rhNGF 10 μg/ml : uma gota 6 vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,35 μg de rhNGF)
Outros nomes:
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Experimental: 5_rhNGF20_Fase 2_tratamento
tratamento ativo com rhNGF 20 μg/ml.
Uma gota 6 vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,70 μg de rhNGF)
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uma gota 6 vezes ao dia (uma gota de 35 μl equivale a 0,70 μg de rhNGF)
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: 6_grupo de veículos_Fase 2_tratamento
braço de controle do veículo.
Solução oftálmica com a mesma composição do produto de teste, com exceção de rhNGF.
Uma gota seis vezes ao dia durante todo o período
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solução oftálmica da mesma composição que o produto de teste sem rhNGF
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de pacientes que obtiveram cicatrização do defeito epitelial persistente (PED) ou úlcera da córnea
Prazo: em 4 semanas de tratamento
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A cicatrização completa do PED ou úlcera da córnea foi determinada pela coloração com fluoresceína da córnea em 4 semanas, conforme definido pelo centro de leitura avaliando os quadros clínicos. A cicatrização completa foi definida como o maior diâmetro da coloração de fluoresceína da córnea na área do PED ou úlcera da córnea sendo inferior a 0,5 mm na visita da Semana 4. A variável de eficácia primária foi analisada após 4 semanas de tratamento apenas para o segmento da Fase II do estudo. É por isso que os grupos/braços da Fase I não estão incluídos nesta análise. |
em 4 semanas de tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de pacientes com cicatrização do defeito epitelial persistente (PED) ou úlcera da córnea
Prazo: em 4 semanas de tratamento do estudo.
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Cicatrização completa do PED ou úlcera da córnea em 4 semanas, conforme definido pelo investigador. A cicatrização completa foi definida como o maior diâmetro da coloração de fluoresceína da córnea na área do PED ou úlcera da córnea, sendo inferior a 0,5 mm na visita da Semana 4. Este resultado secundário foi analisado após 4 semanas de tratamento apenas para o segmento da Fase II do estudo. É por isso que os grupos/braços da Fase I não estão incluídos nesta análise. |
em 4 semanas de tratamento do estudo.
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Porcentagem de pacientes com cicatrização completa do defeito epitelial persistente (PED) ou úlcera da córnea
Prazo: 6 e 8 semanas após o início do tratamento
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Cicatrização completa do PED ou úlcera da córnea em 6 e 8 semanas, medida pelo centro de leitura central e pelo investigador. A cicatrização completa foi definida como o maior diâmetro da coloração de fluoresceína da córnea na área do PED ou úlcera da córnea sendo inferior a 0,5 mm. Este resultado foi analisado após 6 e 8 semanas de tratamento apenas para o segmento da Fase II do estudo. É por isso que os grupos/braços da Fase I não estão incluídos nesta análise. |
6 e 8 semanas após o início do tratamento
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Porcentagem de pacientes com limpeza completa da córnea
Prazo: às 4, 6 e 8 semanas após o início do tratamento
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Clareamento corneano completo (grau 0 na escala modificada de Oxford) em 4, 6 e 8 semanas. Um paciente foi considerado como tendo alcançado a limpeza completa da córnea se ele/ela tivesse uma Escala de Oxford Modificada registrada como Grau 0. A escala possui as seguintes notas: 0-1-2-3-4-5, onde 5 representa o pior valor do resultado e 0 o melhor valor do resultado. |
às 4, 6 e 8 semanas após o início do tratamento
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Mudança média na melhor acuidade visual à distância corrigida (BCDVA)
Prazo: Na triagem e na semana 8
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As alterações médias na Acuidade Visual de Distância Melhor Corrigida (BCDVA) desde a linha de base até a Semana 8 são calculadas como médias de Mínimos Quadrados.
BCDVA consiste em letras lidas apenas a 4 metros.
Os pacientes são pontuados por quantas letras podem ser identificadas corretamente.
Portanto, quanto maior o número de letras, maior a acuidade visual.
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Na triagem e na semana 8
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Porcentagem de pacientes que obtêm uma melhora na sensibilidade da córnea
Prazo: em 4, 6 e 8 semanas.
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Porcentagem de pacientes que atingem uma melhora na sensibilidade da córnea medida pelo estesiômetro Cochet-Bonnet
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em 4, 6 e 8 semanas.
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Porcentagem de pacientes com deterioração no estágio 2 ou 3 NK
Prazo: desde o início até a Semana 4, 6 e 8.
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Porcentagem de pacientes com deterioração (aumento no tamanho da lesão ≥ 1 mm, diminuição no BCDVA em > 5 letras ETDRS, progressão na profundidade da lesão para fusão ou perfuração da córnea, início da infecção) no estágio 2 ou 3 NK desde o início até a semana 4, 6, e 8.
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desde o início até a Semana 4, 6 e 8.
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Porcentagem de pacientes que atingem a cura completa do PED ou úlcera da córnea na semana 8/16 que permanecem curados nas semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64
Prazo: na semana 20/28, 32/40, 44/52 e 56/64
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Porcentagem de pacientes que atingiram a cura completa do DEP ou úlcera de córnea na semana 8/16 que permanecem curados (ou seja, sem recorrência do DEP e/ou úlcera de córnea) nas semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/ 64
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na semana 20/28, 32/40, 44/52 e 56/64
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Porcentagem de pacientes experimentando um nível diferente de eficácia em 4 e 8 semanas
Prazo: na semana 4 e 8
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Avaliação global da eficácia avaliada pelo investigador em 4 e 8 semanas.
Os diferentes níveis de eficácia foram: muito bom; bom; moderado; pobre; não avaliável.
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na semana 4 e 8
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Mudança da linha de base na escala visual analógica (VAS) para tolerabilidade ocular
Prazo: no início do estudo e nas semanas 8 e 20
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A tolerabilidade ocular foi registrada pelo paciente em uma escala VAS de 0 a 100 mm, onde uma pontuação VAS mais alta indica sintomas oculares piores (0 significa ausência de sintomas e 100 significa o pior desconforto possível). O escore VAS geral para tolerabilidade ocular foi calculado como a média dos escores VAS individuais para os 7 sintomas diferentes (sensação de corpo estranho, queimação/picada, coceira, dor ocular, sensação pegajosa, visão turva e fotofobia). Os resultados estão abaixo relatados de acordo com os sintomas na semana 8 (para o período de tratamento) e na semana 20 (para o período de acompanhamento). |
no início do estudo e nas semanas 8 e 20
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Alteração da linha de base na melhor acuidade visual à distância corrigida (BCDVA)
Prazo: no início do estudo e no período 1 (8 semanas) e 2 (período de acompanhamento de 12 semanas, até a semana 20)
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Acuidade visual à distância melhor corrigida (BCDVA) por meio do gráfico de acuidade visual de 4 metros (13 pés) do Estudo de tratamento precoce da retinopatia diabética (ETDRS).
Os dados relatados referem-se à semana n° 8 (grupo de tratamento) e n° 12/20 (grupo FU).
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no início do estudo e no período 1 (8 semanas) e 2 (período de acompanhamento de 12 semanas, até a semana 20)
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Alteração da linha de base na pressão intraocular (PIO)
Prazo: Linha de base, período 1 (8 semanas) e 2 (período de acompanhamento de 12 semanas, até a semana 20).
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A PIO foi medida usando um tonômetro de aplanação de Goldmann, um tonômetro de aplanação portátil [por exemplo, Tonopen] ou outro tonômetro, após a instilação de um anestésico tópico.
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Linha de base, período 1 (8 semanas) e 2 (período de acompanhamento de 12 semanas, até a semana 20).
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Porcentagem de participantes com estruturas oculares anormais por oftalmoscopia de fundo dilatado
Prazo: Na semana 8 (Fase 1 e Fase 2)
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A oftalmoscopia de fundo de olho dilatado foi realizada para avaliar o vítreo, a retina, a mácula, a coroide e a cabeça do nervo óptico após a dilatação da pupila. A porcentagem de pacientes é resumida para cada estrutura ocular por tratamento e visita para o período de tratamento controlado para a Fase I e Fase II separadamente. Os pontos de tempo de avaliação foram linha de base, semanas 2, 4 e 8 para a Fase 1; Linha de base e semana 8 para a Fase 2; e semanas 12 e 56 para acompanhamento. Apenas os resultados para a estrutura do olho na semana 8 são relatados. |
Na semana 8 (Fase 1 e Fase 2)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de pacientes que obtiveram um ganho de ≥15 letras em BCDVA
Prazo: às 4, 6 e 8 semanas
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Porcentagem de pacientes que alcançaram um ganho de ≥15 letras na melhor acuidade visual corrigida para longe (BCDVA) em 4, 6 e 8 semanas
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às 4, 6 e 8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Francesco Sinigaglia, MD, Dompé s.p.a., Milan
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NGF0212
- 2012-002527-15 (Número EudraCT)
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